Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati
Psicose desencadeada por glúten:
confirmação de uma nova entidade clínica
Gluten Psychosis: Confirmation of a New Clinical Entity
Elena Lionetti, Salvatore Leonardi, Chiara Franzonello, Margherita Mancardi, Martino Ruggieri e Carlo Catassi
The Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition and Center for Celiac Research, MassGeneral Hospital for Children, 55 Fruit Street, Boston, MA 02114, EUA
Nutrients 2015 , 7 (7), 5532-5539; https://doi.org/10.3390/nu7075235
https://www.mdpi.com/2072-6643/7/7/5235/htm
Resumo
A sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC) é uma síndrome diagnosticada em pacientes com sintomas que respondem à retirada do glúten da dieta, após a exclusão de doença celíaca e alergia ao trigo.
A SGNC tem sido relacionado a transtornos neuropsiquiátricos, como autismo, esquizofrenia e depressão. Um relato singular de SGNC apresentando alucinações foi descrito em um paciente adulto.
Relatamos um caso pediátrico de transtorno psicótico claramente relacionado à SGNC e investigamos as causas por meio de uma revisão da literatura.
A patogênese das manifestações neuropsiquiátricas da SGNC não é clara. Foi hipotetizado que:
(a) um “intestino permeável” permite que alguns peptídeos do glúten atravessem a membrana intestinal e a barreira hematoencefálica, afetando o sistema opiáceo endógeno e a neurotransmissão; ou
(b) os peptídeos de glúten podem estabelecer uma resposta imune inata no cérebro semelhante à descrita na mucosa intestinal, causando a exposição de células neuronais de uma transglutaminase expressa principalmente no cérebro.
O presente relato de caso confirma que a psicose pode ser uma manifestação da SGNC e também pode envolver crianças; o diagnóstico é difícil com muitos casos permanecendo sem diagnóstico.
Estudos prospectivos bem delineados são necessários para estabelecer o real papel do glúten como fator desencadeante de transtornos neuropsiquiátricos.
1. Introdução
A sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC) é uma síndrome diagnosticada em pacientes com sintomas que respondem à retirada do glúten da dieta, após a exclusão da doença celíaca (DC) e da alergia ao trigo. A descrição desta condição é principalmente restrita a adultos, incluindo um grande número de pacientes previamente rotulados com “síndrome do intestino irritável” ou “distúrbio psicossomático”.
A apresentação "clássica" da SGNC é, de fato, uma combinação de sintomas gastrointestinais, incluindo dor abdominal, inchaço, anormalidades do hábito intestinal (diarréia ou constipação) e manifestações sistêmicas, incluindo distúrbios da área neuropsiquiátrica, como "mente nebulosa", depressão, dor de cabeça, fadiga e dormência nas pernas ou braços. Em estudos recentes, a SGNC tem sido relacionada ao aparecimento de transtornos neuropsiquiátricos, como autismo, esquizofrenia e depressão. O mecanismo proposto é uma alteração primária, não relacionada à DC, da barreira do intestino delgado (intestino permeável) levando à absorção anormal de peptídeos de glúten que podem eventualmente atingir o sistema nervoso central estimulando os receptores opioides do cérebro e / ou causando neuroinflamação. Um relato singular de SGNC apresentando alucinações também foi descrito em um paciente adulto mostrando uma correlação indiscutível entre glúten e sintomas psicóticos.
Aqui, relatamos um caso pediátrico de um transtorno psicótico claramente relacionado à SGNC.
2. Relato de Caso
Uma menina de 14 anos veio ao nosso ambulatório por sintomas psicóticos que estavam aparentemente associados ao consumo de glúten.
O comitê de ética pediátrica da "Azienda Universitaria Ospedaliera Policlinico Vittorio Emanuele di Catania" aprovou o acesso aos prontuários. O consentimento informado por escrito foi obtido dos pais da criança.
Ela era primogênita de parto normal de pais não consanguíneos. Seu desenvolvimento e crescimento na infância foram normais. A mãe foi afetada por tireoidite autoimune. Ela tinha estado bem até aproximadamente dois anos antes. Em maio de 2012, após um episódio febril, ela ficou cada vez mais irritada e relatou cefaleia diária e dificuldades de concentração. Um mês depois, seus sintomas pioraram apresentando forte dor de cabeça, problemas de sono e alterações de comportamento, com vários acessos de choro desmotivado e apatia. Seu desempenho escolar piorou, conforme relatado por seus professores. A mãe notou halitose severa, nunca sofrida antes.
A paciente foi encaminhada para um ambulatório de neuropsiquiatria local, onde um transtorno somático de conversão foi diagnosticado e um tratamento com benzodiazepínicos (ou seja, bromazepam) foi iniciado. Em junho de 2012, durante os exames finais da escola, os sintomas psiquiátricos, ocorridos esporadicamente nos dois meses anteriores, pioraram. Na verdade, ela começou a ter alucinações complexas. Os tipos dessas alucinações variavam e eram relatados como indistinguíveis da realidade. As alucinações envolviam cenas vívidas com membros da família (ela "ouviu" sua irmã e seu namorado discutindo) ou sem (ela viu pessoas saindo da televisão para segui-la e assustá-la), e alucinações hipnagógicas quando ela relaxou em sua cama.
Ela também apresentou perda de peso (cerca de 5% do peso) e sintomas gastrointestinais como distensão abdominal e constipação intensa. Ela foi internada em uma ala psiquiátrica. Exames físicos e neurológicos detalhados, bem como exames de sangue de rotina, estavam normais. A fim de excluir uma causa neuropsiquiátrica orgânica de psicose, os seguintes testes foram feitos:
- fator reumatóide,
-testes de anticorpos estreptocócicos,
-perfil de autoimunidade (incluindo fator antinuclear, DNA de fita dupla, antineutrófilos citoplasmáticos, anti-Saccharomyces, antifosfolipídio, antimitocondrial, anti-SSA / Ro, anti-SSB / La, antitransglutaminase IgA, antiendomísio e anticorpos antigliadina IgA) e
-triagem para doenças infecciosas e metabólicas ,
mas eles resultaram todos dentro da faixa normal. Os únicos parâmetros anormais foram anticorpos antitireoglobulina e tireoperoxidase (103 IU / mL e 110 IU / mL; vn 0–40 IU / mL).
Uma tomografia computadorizada do cérebro e um holter de pressão arterial também foram realizados e resultaram normais. Eletroencefalograma (EEG) mostrou anormalidades inespecíficas leves e atividade de onda lenta. Devido aos parâmetros autoimunes anormais e à recorrência de sintomas psicóticos, suspeitou-se de encefalite autoimune e foi iniciado tratamento com esteróides. O corticoide levou à melhora clínica parcial, com persistência de sintomas negativos, como apatia emocional, pobreza de fala, retraimento social e autonegligência. Sua mãe lembrou que não voltou como uma “menina normal”.
Em setembro de 2012, logo após comer macarrão, apresentou crises de choro, confusão relevante, ataxia, ansiedade severa e delírio paranóide. Em seguida, ela foi novamente encaminhada para a unidade psiquiátrica. Suspeitou-se de recidiva de encefalite autoimune e iniciou-se o tratamento com esteróide endovenoso e imunoglobulinas. Nos meses seguintes, várias internações foram feitas, por recorrência dos sintomas psicóticos. A ressonância magnética do cérebro e da medula espinhal, punção lombar e exame de fundo de olho não mostraram quaisquer sinais patológicos. Vários EEG foram realizados confirmando atividade lenta bilateral. Os exames laboratoriais mostraram apenas anemia microcítica leve com níveis reduzidos de ferritina e um leve aumento nos valores de calprotectina fecal (350 mg / dL, faixa normal: 0–50 mg / dL).
Em setembro de 2013, apresentou forte dor abdominal, associada a astenia, lentidão da fala, depressão, pensamento distorcido e paranóico e ideação suicida até um estado de pré-coma. A suspeita clínica caminhava para um transtorno psicótico flutuante. Tratamento com um antipsicótico de segunda geração (olanzapina) foi iniciado, mas os sintomas psicóticos persistiram.
Em novembro de 2013, devido a sintomas gastrointestinais e posterior perda de peso (cerca de 15% do peso no último ano), uma nutricionista foi consultada e uma dieta isenta glúten (DIG) foi recomendada para o tratamento sintomático das queixas intestinais; inesperadamente, dentro de uma semana de dieta sem glúten, os sintomas (gastrointestinais e psiquiátricos) melhoraram dramaticamente, e a DIG continuou por quatro meses.
Apesar de seus esforços, ela ocasionalmente experimentou exposições inadvertidas ao glúten, o que desencadeou a recorrência de seus sintomas psicóticos em cerca de quatro horas. Os sintomas demoraram de dois a três dias para diminuir novamente.
Então, em abril de 2014 (dois anos após o início dos sintomas), ela foi internada em nosso ambulatório de gastroenterologia pediátrica por suspeita de SGNC. Os exames anteriores excluíram um diagnóstico de doença celíaca porque a sorologia para DC foi negativa. Uma alergia ao trigo foi excluída devido à negatividade da IgE específica para o trigo. Portanto, decidimos realizar um teste de desafio duplo-cego com farinha de trigo e farinha de arroz (um comprimido contendo 4 g de farinha de trigo ou farinha de arroz para o primeiro dia, seguido de dois comprimidos no segundo dia e 4 comprimidos do terceiro dia até 15 dias, com sete dias de intervalo entre os dois desafios). Durante a administração da farinha de arroz, os sintomas estavam ausentes. No segundo dia de ingestão da farinha de trigo, a menina apresentou cefaleia, halitose, distensão abdominal, distúrbios de humor, fadiga e falta de concentração e três episódios de alucinações graves. Após o desafio, ela testou negativo para:
(1) sorologia de DC (EMA e tTG);
(2) IgE específica para alimentos;
(3) teste cutâneo de picada para trigo (extrato e alimento fresco);
(4) teste de atopia para trigo; e
(5) biópsia duodenal.
Apenas os anticorpos séricos antigliadina nativa da classe IgG e calprotectina fecal estavam elevados.
Devido à escolha dos pais, a menina não continuou o desafio de glúten e começou uma dieta sem glúten com uma regressão completa de todos os sintomas em uma semana. A adesão á dieta isenta de glúten foi avaliada por um questionário validado. Após um mês o anticorpo antigliadina IgG e a calprotectina resultaram negativos, bem como o EEG e os níveis de ferritina melhoraram.
Ela voltou aos mesmos especialistas neuropsiquiátricos que agora relataram um “comportamento normal” e progressivamente interrompeu a terapia com olanzapina sem qualquer problema. Sua mãe finalmente lembrou que ela havia retornado uma “garota normal”. Nove meses após o início definitivo da dieta sem glúten, ela ainda está sem sintomas.
3. Discussão
Até onde sabemos, esta é a primeira descrição de uma criança pré-púbere apresentando uma manifestação psicótica grave que estava claramente relacionada à ingestão de alimentos contendo glúten e apresentando resolução completa dos sintomas após o início do tratamento com dieta sem glúten.
Até alguns anos atrás, o espectro de distúrbios relacionados ao glúten incluía apenas DC e alergia ao trigo, portanto, nossa paciente voltaria para casa como uma “paciente psicótica” e receberia tratamento vitalício com medicamentos antipsicóticos. Dados recentes, no entanto, sugerem a existência de outra forma de reação ao glúten, conhecida como SGNC. A SGNC é uma condição em que os sintomas são desencadeados pela ingestão de glúten, na ausência de anticorpos celíacos específicos e de atrofia das vilosidades celíacas clássicas, com status HLA variável e presença variável de anticorpos antigliadina de primeira geração. Os sintomas geralmente ocorrem logo após a ingestão de glúten, desaparecem com a retirada do glúten e recaem após a provocação com glúten, dentro de horas ou alguns dias. Nenhum exame de sangue específico está disponível para o diagnóstico de SGNC.
Em nosso relato de caso, a correlação dos sintomas psicóticos com a ingestão de glúten e o diagnóstico de SGNC foram bem demonstrados; a menina, de fato, não foi afetada pela DC, porque ela não apresentou os autoanticorpos típicos relacionados à DCe nem os sinais de dano intestinal na biópsia do intestino delgado. As características de uma reação alérgica ao glúten também estavam ausentes, como mostrado pela ausência de IgE ou anormalidades mediadas por células T da resposta imunológica às proteínas do trigo. O desafio duplo-cego do glúten, atualmente considerado o padrão ouro para o diagnóstico de SGNC, mostrou claramente que a eliminação e reintrodução do glúten foi acompanhada pelo desaparecimento e reaparecimento dos sintomas.
Curiosamente, um relato de caso* semelhante de uma mulher de 23 anos com alucinações auditivas e visuais que se resolveram com a eliminação do glúten foi relatado recentemente.
(*ver em "Gluten Sensitivity Presenting as a Neuropsychiatric Disorder" - Stephen J. Genuis and Rebecca A. Lobo https://www.hindawi.com/journals/grp/2014/293206/)
O presente relato de caso confirma que:
(a) transtornos psicóticos podem ser uma manifestação de SGNC;
(b) os sintomas neuropsiquiátricos podem envolver também crianças com SGNC;
(c) o diagnóstico é difícil e muitos casos podem permanecer sem diagnóstico.
As possíveis causas da psicose em crianças e jovens não são bem compreendidas. Acredita-se que seja o resultado de uma complexa interação de fatores genéticos, biológicos, psicológicos e sociais. No entanto, ainda sabemos relativamente pouco sobre quais genes específicos ou fatores ambientais estão envolvidos e como esses fatores interagem e realmente causam sintomas psicóticos. Vários estudos sugeriram uma relação entre glúten e psicose ou outros distúrbios neuropsiquiátricos; no entanto, continua sendo um tema altamente debatido e controverso que requer estudos prospectivos bem delineados para estabelecer o real papel do glúten como um fator desencadeante dessas doenças .
Por outro lado, a patogênese das manifestações neuropsiquiátricas da SGNC é uma questão intrigante e ainda pouco compreendida. Foi hipotetizado que alguns sintomas neuropsiquiátricos relacionados ao glúten podem ser a consequência da absorção excessiva de peptídeos com atividade opióide que se formou a partir da quebra incompleta do glúten. O aumento da permeabilidade intestinal, também conhecido como "síndrome do intestino permeável", pode permitir que esses peptídeos atravessem a membrana intestinal, entrem na corrente sanguínea e cruzem a barreira hematoencefálica, afetando o sistema opiáceo endógeno e a neurotransmissão no sistema nervoso. Curiosamente, em nosso caso, observamos uma elevação da calprotectina fecal que se resolveu durante a dieta sem glúten, sugerindo que um certo grau de inflamação intestinal pode ser encontrado na SGNC. O papel da calprotectina fecal como biomarcador de SGNC requer avaliação adicional.
Recentemente, uma maior prevalência de anticorpos direcionados ao tTG6 (uma transglutaminase expressa principalmente no cérebro) foi observada em pacientes adultos afetados por esquizofrenia; esse achado sugere que esses autoanticorpos podem ter um papel na patogênese das manifestações neuropsiquiátricas vistas na SGNC. É possível que os peptídeos de glúten (seja diretamente ou por ativação de macrófagos / células dendríticas) possam estabelecer uma resposta imune inata no cérebro semelhante à descrita na mucosa intestinal, causando exposição de tTG6 de células neuronais. O acesso desses peptídeos de glúten e / ou células imunes ativadas ao cérebro pode ser facilitado por uma violação da barreira hematoencefálica. Evidências da literatura apóiam a noção de que um subgrupo de pacientes psicóticos mostra expressão aumentada de marcadores inflamatórios, incluindo cadeias α e β da haptoglobina-2. Zonulin é um modulador de "tight junction" que é liberado pela mucosa do intestino delgado após a estimulação do glúten. Curiosamente, o receptor de zonulina, identificado como o precursor da haptoglobina-2, foi encontrado no cérebro humano. A superexpressão de zonulina (também conhecida como haptoglobina-2) pode estar envolvida na ruptura da barreira hematoencefálica de forma semelhante ao papel que a zonulina desempenha no aumento da permeabilidade intestinal. Esta hipótese é apoiada pela observação de que os análogos da zonulina podem modular a barreira hematoencefálica, aumentando sua permabilidade a marcadores de alto peso molecular e agentes quimioterápicos. Nos últimos anos, tem havido uma ênfase crescente na detecção e intervenção precoce de sintomas psicóticos, a fim de retardar ou possivelmente prevenir o aparecimento de psicose e esquizofrenia. Crianças e jovens com esquizofrenia tendem a ter uma expectativa de vida mais curta do que a população em geral, principalmente por causa de suicídio, lesão ou doença cardiovascular, a última parcialmente relacionada ao tratamento crônico com medicamentos antipsicóticos. Além disso, os transtornos psicóticos em crianças e jovens (até 17 anos) são as principais causas de deficiência, devido à interrupção do desenvolvimento social e cognitivo. Lançar luz sobre o possível papel do glúten neste contexto pode mudar significativamente a vida de um subgrupo desses pacientes, como mostra o caso descrito neste relato de caso.
4. Conclusões
O presente relato de caso mostra que a psicose pode ser uma manifestação de SGNC e também pode envolver crianças; o diagnóstico é difícil com muitos casos permanecendo sem diagnóstico. A patogênese das manifestações neuropsiquiátricas da SGNC é uma questão intrigante e ainda pouco compreendida. Estudos prospectivos bem delineados são necessários para estabelecer o real papel do glúten como fator desencadeante dessas doenças.
