A Sensilbilidade ao Glúten Não-Celíaca pode ser mais grave que a Doença Celíaca

Chris Kresser

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

Notícias recentes minimizaram o significado da Sensibilidade ao Glúten não-celíaca (SGNC), chegando até a sugerir que ela não existe. Mas um corpo crescente de evidências provou que a sensibilidade ao glúten não é apenas real, mas é potencialmente um problema muito maior do que a doença celíaca.

Um tempo atrás eu escrevi um artigo chamado "A Sensibilidade ao Glúten é Real", que criticava uma série de notícias sugerindo que a sensibilidade ao glúten não-celíaca (SGNC) não existe. Essas notícias se referiam a um estudo que indicava que algumas pessoas que acreditavam estar reagindo ao glúten estavam, na verdade, reagindo a uma classe de carboidratos mal absorvidos (que inclui o trigo, entre muitos outros alimentos) chamados FODMAPs.

A conclusão do meu artigo foi que o estudo sobre o qual essas histórias foram baseadas na verdade não refutou a existência da SGNC, nem derrubou o grande conjunto de evidências que a ligam a uma variedade de problemas de saúde, como diabetes tipo 1, alergias, esquizofrenia, transtornos do espectro do autismo. Há pouca dúvida entre aqueles que estão familiarizados com a literatura científica de que a SGNC é uma condição real. 

No entanto, apesar disso, continuamos a ver manchetes na mídia como esta:

• Alguns pontos da verdade sobre o glúten
• Coma mais glúten: a moda sem glúten deve morrer
• Por que estamos perdendo bilhões em alimentos sem glúten?

Essas histórias - e muitas outras como elas - argumentam que a sensibilidade ao glúten é rara e que as pessoas que eliminam o glúten de sua dieta são apenas seguidores bobos da moda. Neste artigo, no entanto, vou apresentar 3 razões pelas quais a SGNC não é apenas uma questão de boa-fé, mas pode, de fato, ser um problema muito mais sério do que a doença celíaca.

# 1: A doença celíaca é muito mais fácil de diagnosticar do que a SGNC

Segundo algumas estimativas, para cada caso diagnosticado de doença celíaca (DC), existem 6,4 casos que permanecem sem diagnóstico - a maioria dos quais são formas atípicas ou “silenciosas”. ( 1 ) Esta forma silenciosa de DC está longe de ser inofensiva; está associada a um aumento de quase 4 vezes no risco de morte. ( 2 )

Acredito que os pacientes com SGNC são ainda mais propensos do que os pacientes com DC a não serem diagnosticados. A maioria dos gastroenterologistas sabe como rastrear a doença celíaca. Eles normalmente testam anticorpos para gliadina alfa, transglutaminase-2, gliadina desamidada e endomísio e, se positivo, fazem uma biópsia de duodeno para determinar se há dano tecidual.

No entanto, sabemos agora que as pessoas podem ter reação a vários outros componentes do trigo além da gliadina alfa, o componente que está implicado na DC. Estes incluem outros epitopos de gliadina (beta, gama, omega), glutenina, aglutinina de germe de trigo (WGA), gluteomorfina e gliadina desamidada. Além disso, as pessoas podem reagir a outros tipos de transglutaminase tecidual, incluindo o tipo 3 - encontrado principalmente na pele - e o tipo 6 - encontrado principalmente no cérebro. ( 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 )

Assim, imagine um cenário em que o paciente esteja reagindo à gliadina desamidada, glutenina, gluteomorfina e transglutaminase-3 ou-6, mas não reagindo à gliadina alfa ou à transglutaminase-2 - que são os anticorpos usados ​​para a detecção de DC pela maioria dos médicos. Eles permanecerão sem diagnóstico, e podem continuar a ingerir glúten pelo resto de suas vidas, colocando-se em sério risco de doenças autoimunes e outras .

Esta não é uma situação hipotética. Na verdade, vejo casos assim o tempo todo na minha prática. Aqui está uma captura de tela de um teste recente que eu fiz em um paciente. Eu uso um teste muito mais completo para intolerância a trigo e glúten chamado Array 3 de Cyrex Laboratories (*laboratório americano com exames específicos não disponíveis aqui no Brasil). Ao contrário de outros testes, ele mede os anticorpos não apenas da gliadina alfa e da transglutaminase-2, mas também de muitos outros componentes da proteína do trigo citados acima, bem como da transglutaminase-3 e 6.

Este paciente não está reagindo à gliadina alfa ou à transglutaminase-2. Se eles tivessem sido testados pelo médico convencional, teriam sido informados de que não têm doença celíaca ou sensibilidade ao glúten.

No entanto, como você pode ver, ela está reagindo de forma bastante significativa a vários componentes diferentes do trigo, incluindo:

• Gliadina e gluteomorfina nativas e desamidadas, que são compostos produzidos durante a digestão do trigo.
• Glutenina, que é a outra grande fração da proteína do trigo, junto com a gliadina.
• Complexo gliadina-transglutaminase, que indica que o paciente está experimentando uma reação autoimune ao trigo.
• Transglutaminase-3, que é expressa principalmente na pele e, em menor grau, no cérebro e na placenta.
• Transglutaminase-6, que é expressa no cérebro e no sistema nervoso.

Quando essa paciente consome trigo ou outros alimentos que contêm glúten, ela pode não experimentar os sintomas digestivos clássicos associados à DC ou à SGNC, porque ela não está produzindo anticorpos para a transglutaminase-2 (que é principalmente expressa no intestino). Em vez disso, sua sensibilidade ao trigo pode se manifestar em condições de pele como eczema ou psoríase e em condições neurológicas ou relacionadas ao cérebro, como depressão, neuropatia periférica ou TDAH. ( 9 , 10 )

Pior de tudo, se essa paciente não tivesse feito esse teste e tivesse continuado a comer trigo e glúten pelo resto da vida, é provável que ela corresse um risco muito maior para a longa lista de doenças graves que estão associadas ao glúten, como esclerose múltipla, ataxia, diabetes e até mesmo Esclerose Lateral Amiotrófica (doença de Lou Gehrig). ( 11 , 12 , 13 , 14 )

Infelizmente, essa paciente não é a exceção - ela é a regra. Eu vi tantos resultados de testes como este, onde o paciente teria sido diagnosticado como não tendo sensibilidade ao glúten se tivessem ido a um médico convencional.

Isso apresenta outro problema óbvio, é claro: se muito poucos profissionais de saúde estão fazendo o teste correto para sensibilidade ao glúten (como o painel do Cyrex acima), como podemos saber qual é a verdadeira prevalência da SGNC? Nós não podemos, mas dado tudo o que escrevi acima, podemos certamente suspeitar que é muito maior do que se acredita atualmente.

De acordo com a Cyrex Labs, 1 em cada 4 pessoas que fazem o teste do painel Array 3 , dá positivo para alguma forma de sensibilidade ao trigo ou ao glúten. É verdade que esta não é uma amostra representativa, uma vez que a maioria das pessoas que participam do painel Cyrex está lidando com algum tipo de doença crônica.

Mesmo com as limitações dos testes atuais, no entanto, alguns pesquisadores especularam que a SGNC pode afetar até 1 em cada 10 pessoas. ( 15 ) Eu suspeito que isso seja preciso, se não conservador.

# 2: Atitudes culturais atuais em relação à SGNC significam que mais pessoas permanecerão não diagnosticadas

Houve uma grande repercussão tanto na mídia convencional quanto nos canais de mídia social contra a idéia da sensibilidade ao glúten não-celíaca. Apesar das evidências esmagadoras em contrário, os jornalistas desinformados e os cientistas do Facebook continuam a argumentar que a SGNC é uma espécie de delírio coletivo generalizado - simplesmente uma invenção da imaginação de qualquer um que alega experimentá-lo. E por motivos que não entendo completamente, eles o fazem com um fervor quase religioso.

Os “inimigos da sensibilidade ao glúten” emergiram após um artigo publicado por Gibson et al. em 2013 que fez as rondas na mídia. Este estudo descobriu que um grupo de pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) não eram sensíveis ao glúten, mas estavam reagindo a um grupo de carboidratos mal absorvidos chamados FODMAPs. ( 16 ) Além do fato de que este estudo não refutou de forma alguma a existência de SGNC, de uma perspectiva prática, os achados do estudo não levaram a mudança de comportamento da maioria das pessoas com SII que se identificaram como sendo sensíveis ao glúten, pois devem manter arestrição aos outros cereais contendo glúten, que também são ricos em FODMAPs.

Mais importante, no entanto, nos últimos anos após o artigo de Gibson, foram publicados novos estudos que contradizem diretamente as descobertas de Gibson e sugerem fortemente que os pacientes com SII, de fato, reagem adversamente ao glúten - e não apenas aos FODMAPs.

Por exemplo, um novo estudo randomizado duplo-cego do Irã foi especificamente projetado para determinar se um grupo de pacientes com SII reagia especificamente ao glúten, ou simplesmente melhorou por outras razões em uma dieta livre de glúten. ( 17 ) Veja como funcionou:

• 80 pacientes seguiram uma dieta “quase sem glúten” (a adequação da dieta foi considerada ótima se o consumo de glúten estivesse abaixo de 100 mg / dia, o equivalente a aproximadamente 1/8 colher de chá de trigo quatro).
• Após seis semanas, os 72 pacientes que seguiram a dieta e tiveram melhora significativa foram randomizados em dois grupos: Grupo A e Grupo B.
• Grupo A (35 pacientes) foi dado um pacote de 100 g contendo uma refeição de glúten (livre de FODMAPs). Grupo B (37 pacientes) recebeu um pacote de placebo (100 g) contendo farinha de arroz, amido de milho e glicose.
• Os pacientes em ambos os grupos consumiram os pós durante seis semanas, enquanto ambos os grupos continuaram com dietas sem glúten.
• Após seis semanas de dieta os sintomas foram controlados em apenas 26% do grupo com glúten, em comparação com 84% do grupo placebo. 
• No grupo contendo glúten, todos os sintomas - especialmente inchaço e dor abdominal - aumentaram significativamente com uma semana após o início da dieta com glúten.

Os autores ressaltam que é importante identificar corretamente a sensibilidade ao glúten e distingui-la da intolerância ao FODMAP, porque algumas pesquisas recentes sugerem que dietas de baixo FODMAP, a longo prazo, podem ter efeitos adversos no microbioma intestinal. Um estudo descobriu que uma dieta baixa em FODMAP em comparação com uma dieta habitual reduziu a proporção e concentração de Bifidobacteria, uma das espécies mais benéficas de bactérias no cólon. ( 18 )

Mas eu acrescentaria outra conseqüência igualmente séria de diagnosticar erroneamente a sensibilidade ao glúten como a intolerância ao FODMAP, que é o aumento do risco de numerosas e às vezes sérias doenças que ocorrem quando alguém com SGNC continua consumindo glúten.

# 3: muitos médicos e pacientes não são sérios o suficiente sobre o tratamento da SGNC

Este último ponto é uma consequência natural dos dois primeiros. Se a detecção de SGNC em ambientes médicos convencionais é improvável, e há uma forte reação cultural contra ela, onde é que isso deixa os milhões de pessoas que estão sofrendo de SGNC sem sequer saber disso?

Mesmo que suspeitem que sejam sensíveis ao glúten, podem ser dissuadidos de seguir uma dieta rigorosa sem glúten por seus amigos, contatos na mídia social ou até mesmo seu médico, os quais provavelmente não estão informados sobre o assunto e não entendem deficiências nos testes convencionais ou na complexidade do tópico.

Com base na pesquisa que revisei neste artigo, e em vários outros que relacionei aqui, devemos ser mais agressivos - e não menos - no diagnóstico e tratamento da sensibilidade ao glúten .

Precisamos de maior acesso a painéis de teste como o Cyrex Labs Array 3, que é o único teste comercial fora de um cenário de pesquisa que detecta anticorpos para muitos dos proteomas no trigo, em vez de apenas testar a gliadina alfa. 

Precisamos de um melhor treinamento para os médicos sobre como reconhecer a miríade de sintomas e condições associados à sensibilidade ao glúten, para que eles não cometam o erro comum de supor que o paciente não é sensível ao glúten se não tiver problemas digestivos. E precisamos de alguns jornalistas proeminentes para educarem-se e darem um passo à frente, assumindo a responsabilidade em tratar isso como o problema sério e potencialmente fatal que é.

Mesmo sem acesso a testes como o Array 3, um teste de eliminação / provocação em que o glúten é retirado completamente da dieta por 60 dias e, em seguida, reintroduzido, ainda é considerado um método preciso para avaliar a sensibilidade ao glúten. Os médicos devem ser muito mais proativos em recomendar isso aos pacientes e, apesar das alegações de alguns médicos e nutricionistas em contrário, não há risco de remover o glúten da dieta. ( 19 ) As pessoas em uma dieta sem glúten são mais propensas a aumentar a ingestão de nutrientes essenciais, especialmente quando elas substituem pães e outros produtos com glúten por alimentos in natura e integrais (em vez apenas de ter alternativas com farinha sem glúten).

Finalmente, vale a pena ressaltar que muitas pessoas que são sensíveis ao glúten também são sensíveis a outras proteínas encontradas em alimentos como laticínios, ovos e, infelizmente, café. Estudos mostraram que cerca de 50% dos pacientes com DC apresentam reação à caseína, uma proteína do leite. ( 20 )

Isso pode explicar por que até 30% dos pacientes com DC continuam apresentando sintomas ou sinais clínicos após adotarem uma dieta isenta de glúten. Por esta razão, recomendo uma dieta completamente sem cereais e sem leite durante o período de exclusão do glúten como teste terapêutico.

Referências:

1 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7670254

2 - http://pmid.us/19362553

3 - http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(02)00005-7/abstract

4 - http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1521-4141(199910)29:10%3C3133::AID-IMMU3133%3E3.0.CO;2-G/abstract

5 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2720800

6 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11673371

7 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738475

8 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18825674

9 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25433099

10 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20170845

11 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758171

12 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20456245

13 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24871322

14 https://www.glutenfreesociety.org/is-gluten-sensitivity-linked-to-amyotrophic-lateral-sclerosis-als/

15 - http://pmid.us/23204003

16 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23648697

17 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26056920

18 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22739368

19 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25304452

20 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17302893

Texto original:
https://chriskresser.com/3-reasons-gluten-intolerance-may-be-more-serious-than-celiac-disease/

Manifestações Extraintestinais da Doença Celíaca e Transtornos Associados - ESTADO DA ARTE

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

Jornal Internacional de Doença Celíaca
Vol. 5, n º 1 , 2017, pp 1-9. doi: 10.12691 / ijcd-5-1-3 | ESTADO DA ARTE

Abbasi Najmeh 1 , Allameh Seyed Farshad 1 ,

1 Universidade de Ciências Médicas de Teerã, Irã

http://pubs.sciepub.com/ijcd/5/1/3/?fbclid=IwAR103jUBIBgS4MUs4qiRqJ9wiMwiU-untgGGHJjgRsXebVuJDpZJWXD2ufs

RESUMO

A doença celíaca (DC) é uma das causas mais comuns de má absorção crônica em todo o mundo. DC danifica a camada epitelial do intestino delgado. Redução da área de superfície de absorção e das enzimas digestivas, causa comprometimento da absorção de micronutrientes, como vitaminas lipossolúveis, ferro e vitamina B12 e ácido fólico. 

A reação ao glúten é a principal causa fisiopatológica da DC e é caracterizada por linfocitose intraepitelial, hiperplasia da cripta e atrofia das vilosidades. DC tem diversas características clínicas, incluindo anemia, fadiga, perda de peso, diarreia, dor abdominal, inchaço, osteoporose e depressão. 

A DC é comumente vista em associação com manifestações extraintestinais, como as lesões cutâneas típicas e os sintomas neurológicos. Devido ao amplo espectro de suas apresentações, o diagnóstico pode não ser tão óbvio ou fácil. 

É necessário maior conscientização e menor limiar para o teste de DC para o diagnóstico dessa doença. Quando há suspeita de DC, o teste sorológico é necessário para a triagem e, subsequentemente, são necessárias biópsias duodenais para confirmar o diagnóstico. 

Neste artigo queremos revisar as manifestações extraintestinais da DC e também descrever a associação entre DC e outras desordens. É útil para um melhor diagnóstico de DC e melhora do tratamento de condições associadas. Estudos futuros devem se concentrar nas apresentações extraintestinais e desordens associados ao glúten, pois podem ajudar a entender melhor a patogênese da doença celíaca. 

Neste artigo de revisão, descrevemos estas questões: 

• 1. DC e transtornos psiquiátricos; 
• 2. DC e distúrbios neurológicos; 
• 3. DC e manifestação cardíaca; 
• 4. DC e doença hepática; 
• 5. DC e doença endócrina; 
• 6. DC e doença dermatológica; 
• 7. DC e distúrbios reumatológicos; 
• 8. DC e doença oftalmológica; 
• 9. DC e problemas reprodutivos; 
• 10. DC e associações com alguma outra doença.

Introdução

A doença celíaca (DC) é uma das causas mais comuns de má absorção crônica em todo o mundo. [ 1 ] DC danifica a camada epitelial do intestino delgado. A redução da área de superfície de absorção e das enzimas digestivas causam comprometimento da absorção de micronutrientes, como vitaminas lipossolúveis, ferro e vitamina B12 e ácido fólico. [ 2 , 3 ] A reação ao glúten é a principal causa fisiopatológica da DC e é caracterizada por linfocitose intraepitelial, hiperplasia de cripta e atrofia das vilosidades. [ 4 , 5 ]  DC tem diversas características clínicas, incluindo anemia, fadiga, perda de peso, diarreia, dor abdominal, inchaço, osteoporose e depressão. [ 6 , 7 ]

A prevalência de DC é estimada em aproximadamente 1% nos países ocidentais. [ 8 , 9 , 10 ] A DC é comumente observada em associação com manifestações extraintestinais, como as lesões cutâneas típicas e os sintomas neurológicos. [ 11 , 12 ] Devido ao amplo espectro de suas apresentações, o diagnóstico pode não ser tão óbvio ou fácil. [ 13 ]

Ter maior conscientização e menor limiar para testes de DC é necessário para o diagnóstico dessa doença. Quando há suspeita de DC, o teste sorológico é necessário para a triagem e, subsequentemente, são necessárias biópsias duodenais para confirmar o diagnóstico. [ 14 ]

Anticorpos antitransglutaminase e antiendomísio são altamente sensíveis e específicos para o diagnóstico de DC, [ 15 , 16 ], mas estudos histológicos são o padrão-ouro para estabelecer o diagnóstico. [ 17 ]

Neste artigo, queremos revisar as manifestações extraintestinais da DC e também descrever a associação entre DC e outras desordens. É útil para um melhor diagnóstico de DC e melhora do tratamento de condições associadas. Estudos futuros devem se concentrar nas apresentações extraintestinais extras e distúrbios associados à reação ao glúten, pois podem ajudar a entender melhor a patogênese das desordens relacionadas ao glúten.

2. DC e transtornos psiquiátricos

A associação de DC e esquizofrenia tem sido descrita há anos. [18-25] [ 18 ] Alguns estudos demonstram que pacientes com DC apresentam maior risco de esquizofrenia e que há associação entre eles. [ 18 , 26 ] Recentemente, demonstrou-se que a resposta imune ao glúten em pacientes esquizofrênicos difere da encontrada na DC. [ 21 , 22 ] Também alguns estudos são contra essa associação. [ 27 , 28 ]

Associação de transtornos de humor e DC não são óbvias. Muitos autores encontraram associação positiva [29-35] [ 29 ], mas outros não. [ 36 , 37 , 38 , 39 ]

Alguns estudos sugerem que o Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) pode estar associado à reação ao glúten. Dieta sem glúten mostrou melhora dos sintomas no TDAH. [ 40 ]

Os distúrbios do autismo têm sido associados à reação ao glúten em alguns estudos. [ 41 , 42 ]

2.1. Conclusão

Acredita-se que os pacientes com DC tenham um risco mais elevado de desenvolver esquizofrenia do que a população geral. Para acessar a associação de transtornos de humor e DC, não há estudo abrangente e existem resultados contrastantes. Mais estudos sistemáticos são necessários para esclarecer a provável associação e para investigar a via fisiopatológica dessas condições.

3. CD e distúrbios neurológicos

Muitas manifestações neurológicas têm sido relacionadas à DC, com prevalência de 10 a 12%. [ 43 ]

A ataxia do glúten (AG) e a neuropatia periférica são os distúrbios relacionados mais comuns, e podem se manifestar mesmo na ausência de uma enteropatia. Na ataxia do glúten existem anticorpos antigliadina positivos. [ 44 ] Em um estudo realizado por Hadjivassiliou, a AG representou 36% dos casos de ataxia esporádica idiopática. [ 45 ]

A neuropatia periférica relacionada à DC é uma neuropatia axonal sensório-motora simétrica. [ 46 ] A reação ao glúten pode ser a causa de 34% dos pacientes com neuropatia idiopática. [ 45 ] Em um grande estudo, a associação entre DC e polineuropatia foi confirmada. [ 47 ]

O diagnóstico precoce e o tratamento com uma dieta isenta de glúten podem melhorar as apresentações neurológicas, mas não em todos os pacientes. [ 48 , 49 ]

Doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla, têm sido descritas como associadas à DC. [ 50 ] Em um estudo, a prevalência de DC em pacientes com esclerose múltipla foi de 11%, [ 51 ] mas essa associação não foi confirmada em outros estudos. [ 52 , 53 ]

A demência pode ser apresentada em DC. Demência tem apresentações diferentes e inclue acalculia, confusão, amnésia e transtorno de personalidade. [ 54 , 55 , 56 , 57 ]

A incidência de epilepsia em pacientes com DC tem sido relatada em 5,5%. A prevalência de DC entre pacientes epilépticos é de 1 em 127 a 1 em 40 pessoas. [ 58 , 59 ] O tipo parcial complexo é a forma mais comum de epilepsia em pacientes com DC.

Outras manifestações neurológicas da reação ao glúten e da DC incluem miopatias inflamatórias, [ 60 ] cefaleia [ 61 ] e encefalopatia por glúten. [ 62 ] Anormalidades da substância branca associadas à reação ao glúten também foram descritas [ 63 , 64 , 65 ] .

3.1. Conclusão

Em pacientes com qualquer apresentação neurológica e história familiar positiva de DC, outras doenças autoimunes ou manifestações de má absorção, a DC deve ser considerada como um diagnóstico diferencial. Mais pesquisas são necessárias para ajudar a esclarecer os mecanismos de complicações psiquiátricas e neurológicas associadas ao glúten.

4. DC e Manifestação Cardíaca

Recentemente, alguns estudos relataram um aumento da incidência de DC em pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDI) ou cardiomiopatia secundária. [ 66 , 67 , 68 ] Também foi relatada melhora no desempenho cardíaco em pacientes em dieta isenta de glúten apresentando DC associada a CMDI e miocardite. [ 69 , 70 ]

Tugcin B. Polat, et al detectaram disfunção sistólica subclínica do ventrículo esquerdo em pacientes com DC nos quais a reatividade do anticorpo antiendomísio é proeminente. [ 71 , 72 ]

O estudo de Ricardo Schmit T De Bem et al confirmou outros relatos de aumento da prevalência de DC em pacientes com cardiomiopatia dilatada e recomendou a triagem para DC nestes pacientes. [ 73 ]

Há relato de caso de associação entre DC e cardiomiopatia na literatura. [ 74 , 75 , 76 ]

Mas existem alguns estudos contra essa associação. O estudo de P. Elfstrom, et al não encontrou associação entre DC, miocardite tardia, cardiomiopatia ou pericardite. [ 77 ] Também o estudo de Enrico Vizzardi, et al indicaram que a prevalência de DC em pacientes com cardiomiopatia dilatada é semelhante à população geral. [ 78 ]

Associação entre DC e pericardite tem sido relatada, mas há dados limitados sobre o assunto. [ 79 , 80 , 81 ]

4.1. Conclusão

A associação positiva entre DC e cardiomiopatia dilatada pode ser explicada por deficiências nutricionais, como ferro e carnitina, mas ambos os distúrbios podem ser mediados por mecanismos inflamatórios e autoimunes.

5. DC e doença hepática

Como mostrado na revisão da literatura, em 10% dos casos com o aumento idiopático nas enzimas hepáticas, foi detectada DC. Formas leves geralmente melhoram apenas com uma dieta isenta de glúten (GFD); mas em formas significativas, precisamos de outros tratamentos também. [ 82 , 83 , 84 ] A DC tem associação com diferentes doenças do fígado, tais como:

1. Cirrose biliar primária (CBP)

2. Hepatite autoimune (HAI)

3. Colangite esclerosante primária (CEP)

4. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

5. Doença de Wilson

6. Transtorno hepático criptogênico (leve / grave)

7. Hepatite viral

8. Hemocromatose

5.1. Cirrose Biliar Primária (CBP)

A associação entre CBP e DC é de cerca de 3%, o que significa que a prevalência é de 3 a 20 vezes maior no CBP em comparação com a população geral. [ 85 , 86 , 87 ]

Legan, et al, em 1978, relataram essa associação pela primeira vez. [ 88 ] Em grande número de pacientes, Kingham e Parker identificaram essa associação e descobriram que 6% dos pacientes com DC têm CBP e 3% dos pacientes com CBP têm DC. [ 89 ] Eles usaram anticorpos endomísio (EMA) para avaliar DC e anticorpos mitocondriais para CBP e descobriram que a dieta sem glúten não tem efeito sobre os anticorpos mitocondriais; a dieta sem glúten pode normalizar os problemas intestinais e ter papel no tratamento. [ 90 , 91 ] Inversamente, alguns outros estudos negam essa associação que pode ser por causa dos pequenos casos que avaliaram. [ 92 , 93 ]

5.2. Hepatite Autoimune (HAI)

A associação entre DC e HAI foi relatada em torno de 3% a 6% em pacientes com HAI e perto de 2% em pacientes com DC. [ 94 , 95 , 96 ]

Pela primeira vez, esta associação foi encontrada em 1970. [ 97 , 98 ] Tanto na DC como na HAI tipo 2, o HLA existe e pode explicar essa relação. Além disso, eles descobriram que a dieta sem glúten pode ter um efeito adjuvante no tratamento da HAI. [ 99 , 100 ]

5.3. Colangite esclerosante primária (CEP)

A associação entre CEP e DC foi relatada cerca de 4 vezes, e anticorpos significativos não foram encontrados para esta associação. [ 85 ] Por outro lado, Volta, et al encontraram uma associação com o antiendomísio nessas situações. [ 101 ] Alguns estudos relataram que a dieta sem glúten tem um papel significativo no tratamento da CEP, mas o efeito sobre o fígado está em controvérsia e precisa de mais estudos. [ 102 , 103 ]

5.4. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

Alguns estudos relataram que a associação entre DHGNA e DC fica em torno de 3%; com aumento de 6 vezes no fígado gorduroso devido ao aumento da permeabilidade do intestino nos pacientes com DHGNA. [ 85 , 104 , 105 ] Muitos estudos apresentam que é uma coincidência e não uma relação. [ 106 ]

Estudos descobriram que, para a detecção da DC, a avaliação do antiendomísio é preferida ao antitransglutaminase tecidual (TTG), pois a alta taxa de TTG não é suficiente para confirmar o diagnóstico. [ 107 ]

5.5. Doença de Wilson

Em alguns estudos, altos níveis de cobre na urina de pacientes com DC haviam sido detectados. Isso pode ser devido à absorção anormal de cobre, mas precisa de mais estudos. [ 108 ]

5.6. Dano do Fígado Criptogênico

Esta condição dividida em 2 subgrupos:

5.6.1. Dano hepático leve

A associação neste grupo foi relatada perto de 18.6% e os estudos descobriram que com o uso de dieta sem glúten, após 12 meses, os anticorpos desapareceram, de forma que este tipo de dano hepático foi chamado de "hepatite induzida por glúten". [ 109 , 110 ] Diferentes alterações histológicas e patológicas foram encontradas nesse tipo de doença que são reversíveis com dieta sem glúten. [ 111 ] Bardella e cols. descobriram que um dos sinais extraintestinais da DC poderia ser a transaminemia inexplicada nesses pacientes. [ 112 ]

5.6.2. Dano grave no fígado

Em um estudo de Lindgren, et al a prevalência de DC em pacientes com dano hepático crônico foi de 1,5%. [ 113 ] Mas o dano hepático grave tem uma associação com DC e o uso de dieta sem glúten tem um papel significativo no tratamento e, em alguns casos, até pode recuperar completamente a função hepática. [ 114 ]

5.7. Hepatite viral

A associação entre DC e o vírus da hepatite B é de cerca de 11,3% e também estudos sugeriram que a falta de resposta à vacina contra a Hepatite B pode ocorrer por causa da genética e do HLA DQ2 em pacientes com DC. [ 115 , 116 ] Em outros estudos, a associação entre DC e vírus da hepatite C foi avaliada em 1,2%. Também estudos descobriram que os sintomas e padrões histológicos melhoram com o uso de dieta sem glúten e é melhor primeiro tratar a DC e depois iniciar o tratamento para a Hepatite C; o que significa que é melhor usar a dieta sem glúten antes de usar o interferon. [ 117 ]

5.8. Hemocromatose

Existe uma associação rara entre DC e hemocromatose e esta associação relacionada à genética. De acordo com estudos diferentes, a mutação nos genes C282Y e H63D em pacientes com DC é maior do que a população normal. [ 118 ]

Paradoxalmente, a associação entre DC e anemia por deficiência de ferro (ADF) é mais publicada. [ 119 ] O ferro pode diminuir nos pacientes com DC devido a distúrbios intestinais, especialmente na mucosa do intestino delgado proximal. Alguns outros estudos sugerem que a perda de sangue pode ocorrer em DC por diferentes causas e leva à anemia por deficiência de ferro. Algumas outras causas descritas para ADF em pacientes com DC, como redução da expressão de proteínas reguladoras e distúrbios hemolíticos. [ 120 ]

5,9. Conclusão

Como mostrado em diferentes estudos, distúrbios na mucosa intestinal em pacientes com DC causam uma variedade de doenças hepáticas associadas à DC em 15-55% dos pacientes, e o uso da dieta sem glúten é um tratamento efetivo nesses casos. Desde que essas associações foram encontradas, estudos sugerem que o primeiro passo na avaliação de um paciente com o aumento idiopático de enzimas hepáticas é avaliar a DC e, nessas avaliações, o antiendomísio é mais confiável do que o antitransglutaminase.

6. DC e Doença Endócrina

Existe associação entre DC e doença endócrina na literatura:

1. Diabetes tipo 1 (DM1)

2. Doença da tireóide

3. Doença de Addison

4. Outros

6.1. Diabetes tipo 1

A associação entre DC e DM1 é de cerca de 4% e também alguns estudos mostram que é maior em crianças [ 121 , 122 , 123 , 124 ] e também estas duas doenças são quase coincidentes ou às vezes DC é subsequente ao diabetes. Em alguns casos, mostrou-se que em pacientes com DC com menos de 20 anos, o risco de DM1 é maior. [ 125 ] Em estudos adicionais, o efeito da dieta sem glúten é discutido e sugere que, com o seu uso, o risco de complicações vasculares em DT1 diminui. Osteopenia em usuários de uma dieta sem glúten é menor em comparação com pacientes que não seguem a dieta sem glúten. [ 126 , 127 ]Alguns estudos sugeriram triagem para DC em pacientes com DM1. [ 128 ]

6.2. Doença da tireóide

A associação entre DC e doença da tireoide, como Hashimoto, está próxima de 2 a 7%, o que significa 3 vezes mais alto em comparação com a população normal. [ 129 , 130 , 131 , 132 ] Em vários estudos, eles sugeriram diferentes mecanismos para essa associação, como genética e codificação gênica e a reação do antitransglutaminase TTG 2 IgG com o tecido da tireoide. [ 132 , 133 ] O uso de uma dieta sem glúten está em controvérsia; em alguns estudos eles negam a proteção da dieta e em outros eles acham que o uso da dieta pode normalizar os anticorpos da tireoide. [ 134 , 135 ]

A manifestação mais freqüente de doença tireoidiana com DC é hipotireoidismo com perda de peso e necessidade de uso de levotiroxina. [ 128 ]

6.3. Doença de Addison

A associação entre Addison e DC é de cerca de 5-12% e significa que os pacientes com Addison estão em maior risco de DC. [ 136 , 137 ] Em estudos adicionais, eles não encontraram nenhum papel para a dieta sem glúten no tratamento da doença de Addison ainda.

6.4. Outras

Diferentes estudos sugeriram associações para DC, como insuficiência adrenal (12,5%), hiperparatireoidismo (0,3%), alopecia areata (2%) e alguns com hipofisite autoimune. [ 128 ]

6.5. Conclusão

No total, diferentes estudos mostraram que a DC está associada a uma variedade de problemas endócrinos, como baixa estatura, atraso na puberdade, que esses problemas podem ser a única manifestação da DC. Além disso, de acordo com a alta associação entre DC e hipotireoidismo e DM1, alguns trabalhos sugerem a triagem para DC nesses pacientes.

7. CD e Doença Dermatológica

1. Dermatite Herpetiforme (DH)

2. Psoríase

3. Outros

7.1. Dermatite Herpetiforme

Esta manifestação da pele é característica da DC e o melhor tratamento é a dieta sem glúten. Vários estudos sugeriram fisiopatologia diferente para DH, como genética, fatores ambientais, sistema imunológico, indivíduos predisponentes. [ 138 ] Teste padrão ouro para diagnóstico de DH é imunofluorescência. [ 139 ] Além disso, esses pacientes têm autoanticorpos positivos para anticorpo antitrasnglutaminase TTG-2, TTG-3. Em alguns estudos, eles sugeriram fazer triagem familiar para DC em pacientes com DH. [ 140 ]

7.2. Psoríase

A associação entre psoríase e DC foi relatada em torno de 4,34% [ 141 ] e a dieta sem glúten tem um efeito na melhora dos pacientes, mas estudos mostraram que, com a reintrodução da proteína do glúten, voltam os surtos da doença. [ 142 , 143 ]

Mecanismos sugeridos para essa associação são deficiência de vitamina D, exposição à gliadina e problemas intestinais na DC. [ 144 , 145 ]

7.3. Outras

A DC tem associações pouco claras com vitiligo e dermatomiosite, mas precisa de mais estudos para confirmar. [ 144 , 146 ]

7.4. Conclusão

De acordo com diferentes mecanismos, tais como fatores genéticos e ambientais, a DC tem uma associação com diferentes doenças dermatológicas, como DH e psoríase. Estudos mostraram que a dieta sem glúten é útil em ambas as doenças. Além disso, alguns estudos mostraram uma relação rara e pouco clara entre DC e vitiligo e dermatomiosite que mais estudos são necessários neste campo.

8. DC e desordens reumatológicas

DC tem associação com doença reumatológica sugerida em diferentes estudos. Estas doenças incluem:

1. Síndrome de Sjögren (SS)

2. Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

3. Artrite idiopática juvenil (AIJ)

8.1. Síndrome de Sjögren

A associação entre SS e DC foi relatada em torno de 4,5-15% [ 147 , 148 ] e, inversamente, a dieta sem glúten não tem efeito sobre sinais ou sintomas da SS e de acordo com diferentes estudos, essas duas doenças devem ser tratadas separadamente. [ 149 ]

8.2 Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)

O desenvolvimento de LES em pacientes com DC é 3 vezes maior que a população normal. Alguns estudos mostraram uma associação entre o HLA-B8 e o DR3 e essa relação. Em estudos adicionais, o marcador de DC em pacientes com LES era um anticorpo antigliadina e essa associação não tem relação com a especificidade sexual. [ 150 ] Freeman descreveu 6 de 246 indivíduos com DC que desenvolveram lúpus eritematoso sistêmico durante um período de 25 anos. [ 151 ]

8.3. Artrite Idiopática Juvenil (AIJ)

A associação entre AIJ e DC está em torno de 2,5 a 7%, de acordo com diferentes estudos. [ 152 , 153 , 154 ] Eles encontraram um papel genético nessa associação, o que significa que os casos de AIJ na família de primeiro grau de pacientes com DC são maiores. [ 155 ]

8.4. Conclusão

A DC tem uma associação com uma variedade de doenças reumatológicas, como a síndrome de Sjögren, o lúpus eritematoso sistêmico e a artrite idiopática juvenil. Nestes casos, inversamente, a dieta sem glúten não tem efeito no tratamento.

9. CD e Doença Oftalmológica

DC tem algumas manifestações extraintestinais e as doenças oftalmológicas estão nesta categoria. Estas doenças oftalmológicas são:

1. Retinopatia

2. Catarata

3. Pseudo tumor cerebral

4. Miosite orbitária

5. Uveíte

9.1. Retinopatia

A retinopatia tem uma associação com DC de acordo com a deficiência de vitamina A que pode ocorrer em pacientes com DC. [ 156 ]

9.2. Catarata

Associação entre DC e catarata causada por diarreia tem sido relatada. A diarreia pode causar desidratação e aumento de uréia e amônia e baixo nível de Ca no humor aquoso e causa opacificação do cristalino. [ 157 , 158 , 159 ]

9.3. Pseudo Tumor Cerebro

A associação entre DC e pseudotumor cerebral também é devida ao baixo nível de vitamina A. [ 160 , 161 ]

9.4. Miosite Orbital

Em vários relatos de caso, eles sugeriram uma relação entre DC e miosite, que pode ocorrer por causa de base imunológica comum e alto nível de anticorpos antigliadina. [ 162 ]

9,5. Uveíte

A DC também tem uma associação rara com a uveíte e o tratamento precoce é muito importante nessas condições. [ 163 ]

9.6. Conclusão

Diferentes manifestações oftalmológicas podem ocorrer pela base imunológica, nutrição e danos do intestino e má absorção em pacientes com DC.

10. DC e problemas reprodutivos

A associação entre infertilidade idiopática e DC em mulheres é de cerca de 2,1%. 55% das mulheres inférteis têm sintomas gastrointestinais principalmente inchaço. [ 164 ] Alguns estudos sugerem que essa associação é menor na população asiática. [ 165 ] Além disso, em vários estudos, encontraram uma associação entre DC e complicações maternas, como baixo peso ao nascer, perda fetal, trabalho de parto prematuro e também complicações ginecológicas, como endometriose e amenorréia. Mas o efeito sobre a motilidade dos espermatozóides e nível de andrógeno é desconhecido. [ 166 , 167 , 168 , 169 ]

Testes preferidos que foram usados ​​nesses estudos foram anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase, que têm especificidade e sensibilidade suficientes. [ 170 ] Por outro lado, muitos estudos de coorte não encontraram essa associação. [ 171 ]

Estudos sugeriram que o uso de dieta sem glúten seria um bom tratamento para a infertilidade e, em alguns relatos de caso, eles confirmaram o efeito da dieta sem glúten na infertilidade. [ 164 ]

10.1. Conclusão

Diferentes estudos mostraram associação entre DC e infertilidade. A prevalência variou em diferentes estudos e, em conjunto, a prevalência foi maior na Europa ou no Oriente Médio e menor na população asiática.

Além disso, em outros estudos eles encontraram uma relação entre DC e complicações maternas e ginecológicas e encontraram a dieta sem glúten como útil para o tratamento.

11. DC e associações com algumas outras doenças

11,1. Sarcoidose

Estudos sugerem que a causa dessa associação pode ser genética e imunológica. [ 172 , 173 ]

11,2. Transtornos Hematológicos

Associação de DC e Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) descrita em 1982 e o mecanismo pode ser devido à questão genética. [ 174 ]

11,3. Doença pancreática

A associação entre DC e diferentes tipos de desordens pancreáticas tem diferentes prevalências, como 1,86% em pancreatite aguda não-cálcica e 1,59% em pancreatite aguda em cálculos renais e 3,33% em pancreatite crônica. [ 175 , 176 ]

11,4. Colite Microscópica

A associação entre colite microscópica e DC é de até 15% e colite microscópica encontrada em 4% dos pacientes com DC. [ 177 , 178 ] .

Referências: ver artigo original

http://pubs.sciepub.com/ijcd/5/1/3/?fbclid=IwAR103jUBIBgS4MUs4qiRqJ9wiMwiU-untgGGHJjgRsXebVuJDpZJWXD2ufs

Doença Celíaca - Manifestação Extraintestinal em Crianças

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

Hilary Jericho e Stefano Guandalini

https://www.mdpi.com/2072-6643/10/6/755/htm?fbclid=IwAR3GRm14vtHPVXu37P1ctGbN2txLz1_cQoOesuVqiJPXx-kSzHj37l9skBk

Acesso livre
Nutrientes 2018 , 10 (6), 755; doi: 10.3390 / nu10060755

1. Visão Geral

A doença celíaca (DC) é uma doença autoimune complexa,  desencadeada pela ingestão de glúten (a principal proteína de armazenamento no trigo, centeio e cevada) em indivíduos geneticamente predispostos, levando a títulos elevados de autoanticorpos específicos do celíaco e resultando em um variável grau de inflamação do intestino delgado e uma ampla gama de manifestações gastrointestinais e extraintestinais.

As manifestações extraintestinais da DC observadas com mais frequência na população pediátrica incluem, mas não estão limitadas a, baixa estatura, puberdade tardia, hipoplasia do esmalte dentário, osteopenia / osteoporose, anemia por deficiência de ferro refratária à suplementação oral de ferro, estomatite recorrente, fígado e doença biliar, dermatite herpetiforme, artralgia / artrite, dores de cabeça, ataxia, neuropatia periférica, epilepsia, alterações comportamentais, distúrbios psiquiátricos e alopecia.

Embora a prevalência de manifestações extraintestinais de DC seja semelhante entre as populações pediátrica e adulta (60% e 62%, respectivamente), manifestações extraintestinais específicas e taxas de melhora diferem. Embora a baixa estatura seja a manifestação extraintestinal mais comum da DC em crianças, a anemia por deficiência de ferro é mais comum em adultos. As outras manifestações extraintestinais mais comumente encontradas em crianças e adultos incluem fadiga e dores de cabeça. Além disso, em média, as crianças parecem ter taxas de melhora muito maiores e mais rápidas em comparação aos adultos [ 1 , 2 ].

Tem sido demonstrado que crianças com manifestações extraintestinais de DC como o principal sintoma, apresentam um grau mais severo de atrofia das vilosidades do que aquelas que apresentam manifestações gastrintestinais ou pacientes assintomáticos que foram detectados através de triagem [ 2].]. 

A etiologia exata para esse achado é incerta. Não é surpreendente, portanto, que 24 meses após o início de uma dieta sem glúten, tanto crianças quanto adultos com DC apresentem taxas maiores e mais rápidas de melhora gastrointestinal (90% e 86%, respectivamente) versus manifestações extraintestinais da DC (87% e 80%, respectivamente), possivelmente devido aos achados histológicos mais graves e mecanismo mais complexos envolvido scom manifestações extraintestinais. No geral, as crianças apresentam maiores taxas de resolução extraintestinal de sintomas, em comparação com adultos e homens apresentam maiores taxas de melhora em comparação com as mulheres. Fatores que parecem predizer melhores taxas de resolução de sintomas após o início de uma Dieta Isenta de Glúten (DIG) rígida incluem uma forte história familiar de DC,3 ]), e adesão estrita à dieta [ 4 ].

2. Baixa estatura e puberdade atrasada

Baixa estatura é a manifestação extraintestinal de DC mais comumente encontrada em crianças, estando presente em aproximadamente um terço de todos os novos diagnósticos pediátricos de doença celíaca. Embora possa estar diretamente relacionado à má absorção de nutrientes, ela deve reverter completamente quando a criança for estritamente aderente a uma Dieta Isenta de Glúten (DIG). De fato, dentro de 24 meses após o início de uma DIG rigorosa, os filhos celíacos devem atingir um crescimento adequado de recuperação e retornar à sua trajetória esperada para a altura. No entanto, se uma criança é diagnosticada após a puberdade, suas chances de crescimento são muito menores, já que a criança provavelmente perdeu sua janela. Assim, para pacientes pós-púberes com baixa estatura, a determinação da idade óssea é importante para melhor predizer a capacidade da criança para crescimento adicional em altura [ 1]. Se a baixa estatura em um paciente pré-puberal persistir além de 24 meses em uma DIG estrita, é imperativo que o médico inicie uma investigação adicional para outras comorbidades perdidas.

No estudo de 2017, de Jericho et al. [ 1 ], 28% das crianças com baixa estatura persistente, apesar da adesão rigorosa à DIG, apresentaram outra comorbidade (doença inflamatória intestinal, aversão alimentar, síndrome de Turner ou deficiência de hormônio do crescimento) que requer tratamentos alternativos. Portanto, nunca se deve continuar a atribuir estatura baixa contínua à DC, uma vez que parece que a DC foi adequadamente tratada [ 1 ].

A puberdade tardia é outra manifestação comum de DC que afeta cerca de 10% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 1].]. A puberdade tardia é definida pela falta de sinais físicos ou hormonais da puberdade na idade de início usual. O desenvolvimento sexual secundário visível geralmente começa quando as meninas alcançam uma idade óssea de 11 anos e os meninos atingem uma idade óssea de 12 anos. Nas meninas, a falta de desenvolvimento mamário aos 13 anos, ou a falta de menarca dentro de três anos após o desenvolvimento das mamas ou aos 16 anos é considerada anormal. Para os meninos, nenhum aumento testicular aos 14 anos ou um atraso no desenvolvimento por cinco anos ou mais após o início do aumento da genitália é considerado anormal. No caso da DC, esse atraso na puberdade está diretamente relacionado à má-absorção e à desnutrição, e deve ser resolvido com uma DIG, o que deve evitar complicações a longo prazo e restaurar a maturação normal. Se o atraso na puberdade não melhorar dentro de 12 a 24 meses após o início da DIG,5 ].

3. Hipoplasia do Esmalte Dentário e Estomatite Recorrente

A hipoplasia do esmalte dentário pode ser vista em 40-50% dos novos pacientes celíacos pediátricos, em comparação com 6% da população saudável, e leva ao aparecimento de manchas brancas, amarelas ou marrons nos dentes com manchas ou translúcidas.[ 6 ]. Embora não haja consenso sobre o mecanismo exato pelo qual a DC leva à hipoplasia do esmalte dentário, é hipotetizado que ela é secundária à má absorção de cálcio, além de fatores genéticos e imunológicos que perturbam o processo normal de amelogênese [ 7 ] .]. A hipoplasia do esmalte dentário que ocorre nos dentes decíduos, de forma simétrica e cronológica, e detectável em todos os quadrantes da dentição é mais sugestiva de uma doença disabsortiva crônica subjacente, como DC, em oposição aos defeitos não simétricos, considerados não específicos [ 8 ]. Quando a hipoplasia do esmalte dentário ocorre nos dentes permanentes de uma criança, esta é mais frequentemente permanente e não melhora após a adoção de uma DIG estrita [ 9 ].

Cerca de 46% das crianças com DC também sofrem de estomatite aftosa, em comparação com 20% da população saudável. Ainda não está estabelecido se as úlceras aftosas são manifestações diretas da DC ou se ocorrem devido aos efeitos indiretos da má absorção [ 10]. Especula-se que a DC sistêmica leva a um desequilíbrio no ecossistema bucal que prejudica as condições de saúde bucal, levando a hipoplasia do esmalte dentário e estomatite aftosa. O impacto das alterações do ecossistema bucal, incluindo uma mudança no fluxo salivar e alterações nos tecidos moles e duros, e seu impacto no desenvolvimento de defeitos do esmalte dentário e aftas estão sendo avaliados de perto. Em um estudo de Mida et al. em 2011, não parece haver diferenças significativas nos fatores salivares entre pacientes celíacos e controles saudáveis ​​[ 11], mas houve diferenças significativas na quantidade de leucócitos que estão presentes em pacientes com processos infecciosos e / ou outras doenças sistêmicas envolvendo o sistema imunológico, em comparação com controles saudáveis. Eles mostraram que 80% das crianças celíacas que cumpriram com uma DIG estrita tiveram a resolução completa da presença de leucócitos em esfregaços orais em comparação com pacientes com baixa adesão à dieta. Esses pacientes não aderentes continuaram a apresentar níveis elevados de leucócitos e foi hipotetizado que esses leucócitos em esfregaços orais são o que contribuem para a formação das úlceras aftosas recorrentes [ 12 ] quando a predisposição genética apropriada está presente [ 13].]. Outros especulam que a presença direta de glúten dentro da cavidade oral pode estimular a atividade dos linfócitos diretamente na mucosa bucal [ 11 ]. A estomatite aftosa em pacientes celíacos apresenta altas taxas de resolução em uma DIG estrita [ 1 ].

4. Osteopenia / osteoporose

A osteopenia (redução da densidade óssea) e a osteoporose (redução da densidade óssea levando a ossos fracos e quebradiços) são as complicações ósseas mais frequentes da DC e podem levar à fragilidade óssea e à alta prevalência de fraturas ósseas se a DC não for tratada. Aproximadamente 75% dos pacientes celíacos pediátricos no momento do diagnóstico terão osteopenia, enquanto 30% têm osteoporose.

Os osteoblastos, derivados de células-tronco mesenquimais, são responsáveis ​​pela formação de novos ossos, enquanto os osteoclastos, que são células diferenciadas derivadas de monócitos, estão envolvidos na remoção da matriz óssea. Através de mecanismos complicados, os ossos são constantemente remodelados através do processo de reabsorção e formação, e de forma equilibrada, para limitar a perda óssea final. A nutrição desempenha um papel muito importante nesta homeostase óssea, sendo os principais agentes a vitamina D, cálcio e minerais, que são predominantemente absorvidos no intestino delgado proximal [ 14].]. 

Enquanto nossos corpos se esforçam para produzir ossos fortes, o objetivo final do corpo humano é manter níveis adequados de cálcio sérico. Quando os níveis de cálcio são adequados, o corpo favorece a formação óssea. A redução dos níveis séricos de cálcio, no entanto, leva à estimulação das glândulas paratireoides, ao aumento da produção de hormônio paratireóideo (PTH), à reabsorção óssea subsequente e à liberação de cálcio armazenado para trazer os níveis séricos de cálcio de volta ao equilíbrio.

DC não tratada leva à inflamação e atrofia das vilosidades no intestino delgado proximal, má absorção de cálcio e baixos níveis séricos. Isso, por sua vez, leva ao hiperparatireoidismo secundário, à liberação de cálcio e fosfato da matriz óssea e ao afinamento dos ossos [ 15 ]. Existem agora evidências que sugerem que, além dos baixos níveis de cálcio que levam ao enfraquecimento dos ossos, a liberação crônica de citocinas pró-inflamatórias, componentes hormonais e outros fatores de remodelação óssea desequilibrados também podem predispor os pacientes celíacos, dentro ou fora da DIG, a desarranjos do metabolismo mineral. Especificamente, as citocinas interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ) foram implicadas na perda óssea durante a DC [ 16 ,17 , 18 , 19 ]. 

Por último, também houve avanços recentes na identificação de ativadores de receptores do fator nuclear kappa B / receptor ativador do fator nuclear kappa B-ligando (RANK / RANKL), além da descoberta da osteoprotegerina (OPG), uma proteína que pode proteger da reabsorção óssea excessiva. A homeostase óssea é mantida através do equilíbrio da atividade reabsorvente de RANKL e do receptor chamariz OPG. Tem sido demonstrado que a relação OPG / RANKL é significativamente menor em pacientes celíacos com recuperação da mucosa intestinal, em comparação com controles saudáveis ​​que estão positivamente correlacionados com sua menor densidade de massa óssea [ 20 ].

A aderência estrita à DIG é a terapia de primeira escolha para o tratamento de osteopenia e osteoporose em crianças, pois leva à cicatrização do intestino delgado e à reversão da má absorção intestinal. Após 12 meses, com uma DIG rigorosa e equilibrada, a maioria das crianças terá uma remineralização quase completa dos ossos, mesmo sem suplementos adicionais de vitamina D e cálcio [ 21 , 22 ]. Uma melhoria maior após 12 meses é observada em pacientes celíacos pediátricos com sintomas gastrointestinais em comparação com sintomas não-gastrointestinais, o que é provavelmente explicado por um atraso no diagnóstico de pacientes sem sintomas gastrointestinais levando a distúrbios mais extensos no metabolismo ósseo no momento da diagnóstico celíaco [ 23 ].

5. Anemia por deficiência de ferro

Embora a anemia por deficiência de ferro seja uma das manifestações extraintestinais mais comuns no diagnóstico em pacientes adultos com DC (50%), é encontrada apenas em cerca de 10 a 15% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 1 , 2 , 24]. Essa discrepância pode ser atribuída ao atraso no diagnóstico de DC em adultos, dada a propensão a sintomas celíacos gastrintestinais menos típicos do que os observados em crianças. O ferro é predominantemente absorvido na primeira porção do intestino delgado, o duodeno, que é a porção principal do intestino afetada pela DC. A inflamação duodenal induzida por DC leva subsequentemente à má absorção de ferro e à resultante anemia por deficiência de ferro. Esta anemia, muitas vezes, melhora temporariamente com a suplementação de ferro apenas para recorrer quando interrompida, dada a contínua má absorção de ferro da DC não tratada. Oitenta e quatro por cento (84%) das crianças celíacas que receberam suplementação de ferro e com adesão rigorosa a uma DIG tiveram a recuperação completa de seus estoques de ferro em 12-24 meses [ 1 ].

6. Doença hepática e biliar

A doença hepática é vista em até 50% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 25 ]. Embora seja possível que os pacientes celíacos tenham doença hepática mais grave, como hepatite autoimune, cirrose biliar primária e colangite esclerosante, a maioria desenvolve uma hipertransaminemia benigna ou “hepatite celíaca”. Embora não esteja claro por que os danos ao fígado ocorrem na DC, considera-se provável que seja secundário à mucosa intestinal danificada, com o resultante aumento da permeabilidade do intestino, permitindo que as endotoxinas das bactérias intestinais atinjam a veia porta. Uma vez no fígado, essas endotoxinas desencadeiam uma resposta inflamatória mediada por receptores do tipo toll das células imunes, levando, em última instância, à inflamação e ao dano hepático [ 26].]. Os pacientes com “hepatite celíaca” têm excelentes taxas de resposta para uma DIG estrita, com uma taxa de 75-95% da completa normalização da enzima hepática após 12-24 meses [ 1 , 27 ].

7. Dermatite Herpetiforme

A dermatite herpetiforme (DH) é bastante rara em pacientes celíacos pediátricos com taxas de aproximadamente 5% ou menos. A DH é uma doença de pele com bolhas, coceira e erupção cutânea que tipicamente se apresenta como uma erupção cutânea nos cotovelos, joelhos e nádegas. O diagnóstico é confirmado por biópsia de pele com imunofluorescência direta demonstrando depósitos granulares de imunoglobulina A (IgA) na derme papilar. A maioria (mas não todos) desses pacientes também terá enteropatia celíaca específica no intestino delgado no momento do diagnóstico. A erupção cutânea responde bem a um DIG estrita com taxas próximas a 100% ou resolução em crianças [ 1 , 28]. 

Enquanto alguns podem receber terapia médica adicional com diamino-difenil sulfona (dapsona) no momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes celíacos pode ser retirada com sucesso do medicamento e permanecer bem controlada apenas com dieta isenta de glúten [ 28 ].

8. Artralgia / Artrite

As manifestações musculoesqueléticas, incluindo artralgia e artrite, são vistas em aproximadamente 5% a 10% dos novos pacientes pediátricos celíacos. Em um artigo de Garg et al. em 2017, os autores investigaram a prevalência de envolvimento articular precoce em crianças com DC através do uso de ultrassonografia musculoesquelética, que é considerada superior à radiologia convencional na detecção de uma ampla gama de anormalidades inflamatórias precoces e estruturais nas articulações. Eles compararam crianças de 2 a 18 anos com DC recém-diagnosticada em uma DIG estrita, em comparação com crianças com DC que estiveram em uma DIG por pelo menos seis meses. A avaliação ultrassonográfica mostrou a presença de pelo menos uma anormalidade nas articulações de 32% dos pacientes celíacos recém-diagnosticados, em comparação com apenas 3% daqueles na dieta por pelo menos seis meses. A articulação mais frequentemente acometida foi o joelho com achados, incluindo derrame articular, hipertrofia sinovial e derrame articular com sinovite. Outras articulações, menos freqüentemente afetadas, incluiu o quadril e tornozelo. Curiosamente, a maioria dos pacientes com evidência ultrassonográfica de anormalidades articulares era assintomática, sugerindo uma sinovite subclínica. As taxas mais baixas de acometimento articular encontradas em crianças celíacas por mais de seis meses é sugestivo de que a DIG pode levar a melhorias nas anormalidades articulares associadas à DC [29 ]. As limitações deste estudo incluíram o pequeno tamanho da amostra e a falta de controles saudáveis ​​para comparação, no entanto. Para entender melhor as taxas de sinovite subclínica na população saudável, Breton et al. em 2011, foram avaliados 41 pacientes pediátricos controles saudáveis, nenhum dos quais apresentou sinais de sinovite subclínica avaliados pela ultrassonografia musculoesquelética [ 30 ]. As crianças estudadas, no entanto, eram francesas com uma idade média de nove anos em comparação com crianças indianas com uma idade média de 6 anos no estudo de Garg, et al., Tornando este grupo de controle saudável não adequado para tal comparação. 

9. Dores de Cabeça, Neuropatia Periférica, Ataxia e Epilepsia

Embora as dores de cabeça possam ser vistas em até 20 a 30% das crianças com novas DC, as taxas de neuropatia periférica e epilepsia são mais raras. Embora essas doenças possam ocorrer simultaneamente por acaso, há vários relatos demonstrando melhora neurológica após a introdução de uma dieta rigorosa sem glúten que sustenta uma associação causativa.

As dores de cabeça são os sintomas neurológicos mais comuns observados na DC pediátrica. O mecanismo exato pelo qual DC conduz a dores de cabeça não é clara, mas especula-se que ela pode ser secundária a uma falta de vitaminas, macro elementos, tais como o magnésio [ 31 ], os baixos níveis de serotonina [ 32 ], que são o  resultado direto da má absorção associada aos celíacos. Uma hipótese alternativa é que a resposta imune prejudicada resulta em um desequilíbrio de citocinas pró-inflamatórias em resposta ao glúten ingerido, levando a um tônus ​​vascular alterado e, subsequentemente, ao início da dor de cabeça [ 33 ]. A maioria dos pacientes pediátricos mostra excelentes taxas de melhora da dor de cabeça com uma DIG rigorosa, aproximando-se de 100% [ 1 , 34 , 35 ].

A neuropatia mais comum observada na DC é a neuropatia distal crônica e simétrica, mas a neuropatia autonômica, a neuropatia desmielinizante inflamatória crônica, a neuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) e a mononeurite múltipla também foram descritas [ 36 ]. As taxas de neuropatia periférica em DC pediátrica variam de 0,1 a 7,4% [ 37 , 38 , 39 ]. Especula-se que pode haver uma causa autoimune para a neuropatia, já que muitos estudos localizaram anticorpos antigangliosídeos nesses pacientes [ 40].]. Também é possível que as deficiências nutricionais comuns aos pacientes com DC possam explicar a neuropatia. Tem havido uma grande discrepância quanto à eficácia da DIG na resolução de neuropatias periféricas na doença celíaca, variando de descobertas de grande melhora dos sintomas [ 41 ] a apenas melhorias subjetivas [ 42 ], a pouca ou nenhuma melhora [ 43 ]. . Imunoglobulina intravenosa, plasmaférese e etanercepte não parecem ser eficazes nas neuropatias periféricas relacionadas ao câncer [ 42 ].

Embora a ataxia cerebelar seja uma manifestação extraintestinal de DC bem reconhecida em adultos que ocorrem em até 40% dos pacientes adultos com DC, é muito menos comum em crianças com taxas que estão mais próximas de 0,068 a 1,79% [ 44 , 45 , 46 ]. A apresentação clínica é indistinguível de outras formas de ataxia cerebelar com instabilidade progressiva da marcha e dos membros. Ambos os sexos parecem ser igualmente afetados, a idade média de início é de 53 anos e a atrofia cerebelar pode ser detectada por ressonância magnética (MRI) cerebral em um grande número de pacientes adultos [ 47 ] .]. 

Pelo contrário, a atrofia cerebelar parece ser excepcionalmente rara em crianças. Enquanto as crianças são mais propensas a desenvolver lesões de substância branca hiper-intensas focais unilaterais ou bilaterais, a atrofia cerebelar real é muito rara [ 45 , 46 ]. A gravidade da atrofia cerebelar parece correlacionar-se com a duração da exposição ao glúten, provavelmente explicando as taxas diminuídas e a gravidade da atrofia cerebelar observada em crianças [ 48 ]. Semelhante a outras manifestações neurológicas em pacientes celíacos, os efeitos da DIG na recuperação são altamente variáveis ​​[ 49], e se não houve melhorias na dieta dentro de um ano ou a ataxia é rapidamente progressiva, o uso de imunoglobulinas intravenosas tem sido relatado para fornecer possíveis benefícios [ 50 ].

A maioria dos estudos pediátricos não conseguiu encontrar e aumentar a prevalência de epilepsia na DC em comparação com a população em geral [ 37]. A epilepsia especificamente associada a calcificações cerebrais, no entanto, tem sido associada à DC. Foi relatado pela primeira vez na literatura pediátrica em 1994 por Pascotto, et al. que descreveu quatro pacientes separados com epilepsia com calcificações cerebrais refratárias ao tratamento clínico, seguidos entre 1980 e 1990 na Clínica de Neuropsiquiatria Infantil da Universidade de Nápoles. Apesar dos testes extensivos, uma origem para as calcificações não foi descoberta. Esses pacientes foram posteriormente submetidos a testes celíacos, 1 por déficit de crescimento, enquanto os outros três não apresentaram queixas gastrointestinais óbvias. Dois dos quatro doentes, incluindo o doente com déficit de crescimento, apresentavam títulos elevados de anticorpos antigliadina (IgA e IgG) e demonstraram também achados histológicos de hiperplasia da cripta, alterações do epitélio superficial com picnóticas, células cúbicas e notável infiltração linfoplasmacelular, como é consistente com o diagnóstico de doença celíaca. Após o diagnóstico, esses dois pacientes iniciaram uma DIG estrita com reversão do déficit de crescimento e melhoras iniciais na frequência de crises, mas voltaram a piorar aproximadamente seis meses depois [51 ]. Um subseqüente relato de caso similar foi publicado em 2012. Neste caso, a criança foi positiva para antiendomísio IgA(EMA), antigliadina deamidade IgA e IgG e antitransglutaminase IgA e IgG. Biópsias endoscópicas mostraram atrofia vilositária subtotal no duodeno confirmando o diagnóstico. Além disso, níveis elevados de anticorpos para Transglutaminase 6  e EMA (IgA) também foram encontrados no líquido cefalorraquidiano. A criança foi colocada em uma DIG e estava livre de crises por 18 meses no momento da publicação do artigo [ 52 ].

10. Alterações Comportamentais e Transtornos Psiquiátricos

Uma ampla gama de sintomas e distúrbios psiquiátricos tem sido associada à DC, incluindo transtornos de ansiedade, transtornos depressivos, transtornos de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e transtornos do espectro do autismo (TEA). Embora os transtornos psiquiátricos que ocorrem após o diagnóstico da doença celíaca tenham sido mais associados a uma qualidade de vida prejudicada e à dificuldade de adaptação à natureza crônica da doença [ 53 ], os transtornos psiquiátricos que ocorrem antes do diagnóstico da doença celíaca foram hipoteticamente relacionados à hipoperfusão cerebral relacionada à doença [ 54 ], citocinas pró-inflamatórias [ 55 ] e baixos níveis de folato [ 56]]. Vamos nos concentrar em transtornos ansiosos e depressivos dentro desta revisão, até o presente momento, nenhuma maior taxa de TDAH e TEA foi encontrada na população celíaca quando comparada à população geral [ 57 , 58 , 59 ].

As taxas de transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão, em pacientes celíacos pediátricos variam de 5 a 10% [ 1 , 60 ], substancialmente mais baixas do que as encontradas em adultos [ 61 ] .]. Um estudo recente de Smith et al. em 2018, examinaram relatos maternos do funcionamento psicológico de seus filhos por 3,5 anos em crianças celíacas de 2 a 3 anos de idade que eram persistentemente positivas para antitransglutaminase (tTG) IgA em comparação com crianças com tTG IgA normalizada. Esses resultados sorológicos foram obtidos de maneira retrospectiva por amostragem de sangue armazenado. As mães ficaram cegas para os resultados do teste sorológico. As mães completaram o Checklist de Comportamento Infantil de Achenbach, um questionário bem validado para medir a função comportamental e emocional em pré-escolares com idade entre 1,5 e 5 anos. Houve uma diferença estatisticamente significativa nas pontuações de mães de crianças celíacas com tTG IgA persistentemente elevada em comparação com aquelas com tTG IgA normalizada. Crianças celíacas com tTG IgA persistentemente elevada tiveram pontuação significativamente maior para ansiedade, depressão, comportamentos agressivos e problemas de sono. O início da GFD não pareceu ter impacto no funcionamento psicológico dos pacientes deste estudo (embora crianças muito pequenas) [62 ]. 

Outro estudo de Simsek et al. em 2015, avaliou as taxas de sintomas psiquiátricos em recém-diagnosticados pacientes pediátricos celíacos, com idades entre 9 e 16 anos, em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo que tinham apresentado para check-up de rotina. Ao contrário do estudo anterior, este estudo não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os escores de depressão em pacientes com DC recém-diagnosticados e controles, embora houvesse escores estatisticamente mais baixos em bem emocional dentro dos pacientes com DC quando comparados aos controles. Pacientes com DIG estrita mostraram reduções significativas nos escores de depressão de acompanhamento, em comparação com pacientes que não estavam em conformidade com a dieta [ 63]. Houve resultados mistos, no entanto, sobre as melhorias na depressão, uma vez em DIG, variando de nenhuma mudança na depressão [ 53 ], para melhorias moderadas na depressão [ 1 ], para a resolução completa da depressão [ 64 ].

11. Alopecia

Embora a alopecia tenha uma associação com DC pediátrica, é uma das manifestações extraintestinais menos comuns observadas, ocorrendo em aproximadamente 1% dos pacientes [ 1]. Presume-se que ocorra através de uma reação autoimune envolvendo desregulação de células T e pode levar a perda irregular de pêlos cranianos (alopecia areata), perda total de pêlos cranianos e faciais (alopecia totalis) e perda total de pêlos corporais (alopecia universalis). Especula-se que existam autoanticorpos direcionados contra estruturas do folículo piloso em estádio anágeno e uma associação direta com o alelo do antígeno leucocitário humano (HLA) -DQB1 * 0201. Vários estudos avaliaram o envolvimento da alopecia areata em pacientes com DC. As taxas de alopecia areata parecem estar igualmente distribuídas entre pacientes celíacos masculinos e femininos, cerca de 40% têm uma doença autoimune alternativa coincidente, 70% apresentam sintomas gastrointestinais além da alopecia, e 100% dos pacientes apresentavam sorologias celíacas positivas (tTG IgA ou EMA IgA) com atrofia vilosa subtotal ou total em biópsias duodenais. Testes de zinco oral e outros tratamentos tópicos foram tentados com uma resposta mínima. Dos pacientes que iniciaram uma DIG estrita, 26% não tiveram regeneração, 22% tiveram crescimento parcial e 52% tiveram o crescimento completo dos cabelos entre 12 e 24 meses (a maioria nos primeiros 2-3 meses). 

Todos os pacientes tiveram uma normalização de suas sorologias celíacas e biópsias duodenais após 24 meses, apesar do crescimento ou falta de crescimento dos cabelos. Pacientes mais jovens e menor tempo de latência entre o início da alopecia areata e o início da DIG levaram a uma resposta de crescimento capilar mais favorável. O sexo, a falta de sintomas gastrointestinais e a gravidade dos resultados da biópsia não parecem impactar se um paciente teria ou não um novo crescimento de cabelo [65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ].

12. Tratamento das Manifestações ExtraIntestinais de CD

A adesão estrita e vitalícia a uma DIG continua a ser o único tratamento disponível para pacientes com diagnóstico de DC e, como afirmado anteriormente, deve resultar em um completo retorno à saúde na maioria dos pacientes, especialmente pediátricos. Outras terapias farmacológicas estão sendo avaliadas para o tratamento da DC, incluindo enzimas, para inativar peptídeos do glúten imunogênicos no trato gastrointestinal humano [ 72 ], agentes que sequestram o glúten no lúmen [ 73 ], moduladores da permeabilidade do intestino [ 74 ], e apresentação de antígenos e respostas imunes, incluindo aquelas que bloqueiam inibidores de tTG [ 75 ] e HLA [ 76 ], IL-15 [ 77] e o desenvolvimento de vacinas capazes de induzir a tolerância oral ao glúten [ 78 ]. Destas opções de tratamento, a única que está atualmente no mercado é a enzima específica do glúten, GliadinX (AN-PEP). Infelizmente, só é capaz de desintoxicar 0,2 g de glúten ou aproximadamente o de 1/8 de uma fatia de pão contendo glúten. Por essa razão, ele deve ser usado apenas como um complemento da DIG quando há preocupação com a contaminação acidental por glúten e em um esforço para melhorar os sintomas, não como um substituto para a DIG.

Embora essas opções farmacológicas sejam promissoras, ainda não está claro até que ponto elas funcionarão para minimizar a inflamação intestinal e aliviar as manifestações gastrointestinais e, ainda mais complexas, extraintestinais da DC. Embora seja provável que algumas das alternativas possam se concretizar no próximo ano ou dois, uma verdadeira "cura", embora certamente possível, pode levar muito mais tempo [ 79 ].

1. Jericho, H.; Sansotta, N.; Guandalini, S. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Effectiveness of the Gluten-Free Diet. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017, 65, 75–79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Nurminen, S.; Kivela, L.; Huhtala, H.; Kaukinen, K.; Kurppa, K. Extraintestinal manifestations were common in children with coeliac disease and were more prevalent in patients with more severe clinical and histological presentation. Acta Paediatr. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Knowles, C.H.; Aziz, Q. Basic and clinical aspects of gastrointestinal pain. Pain 2009, 141, 191–209. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Sansotta, N.; Amirikian, K.; Guandalini, S.; Jericho, H. Celiac Disease Symptom Resolution: Effectiveness of the Gluten-free Diet. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2018, 66, 48–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Traggiai, C.; Stanhope, R. Disorders of pubertal development. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003, 17, 41–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Majorana, A.; Bardellini, E.; Ravelli, A.; Plebani, A.; Polimeni, A.; Campus, G. Implications of gluten exposure period, CD clinical forms, and HLA typing in the association between celiac disease and dental enamel defects in children. A case-control study. Int. J. Paediatr. Dent. 2010, 20, 119–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Pastore, L.; Carroccio, A.; Compilato, D.; Panzarella, V.; Serpico, R.; Lo Muzio, L. Oral manifestations of celiac disease. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42, 224–232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Aine, L. Dental enamel defects and dental maturity in children and adolescents with coeliac disease. Proc. Finn. Dent. Soc. 1986, 82 (Suppl. 3), 1–71. [Google Scholar] [PubMed]
9. Campisi, G.; Di Liberto, C.; Iacono, G.; Compilato, D.; Di Prima, L.; Calvino, F.; Di Marco, V.; Lo Muzio, L.; Sferrazza, C.; Scalici, C.; et al. Oral pathology in untreated coeliac [corrected] disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 26, 1529–1536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
10. Krzywicka, B.; Herman, K.; Kowalczyk-Zajac, M.; Pytrus, T. Celiac disease and its impact on the oral health status—Review of the literature. Adv. Clin. Exp. Med. 2014, 23, 675–681. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Mina, S.; Riga, C.; Azcurra, A.I.; Brunotto, M. Oral ecosystem alterations in celiac children: A follow-up study. Arch. Oral Biol. 2012, 57, 154–160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Sedghizadeh, P.P.; Shuler, C.F.; Allen, C.M.; Beck, F.M.; Kalmar, J.R. Celiac disease and recurrent aphthous stomatitis: A report and review of the literature. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2002, 94, 474–478. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Eguia-del Valle, A.; Martinez-Conde-Llamosas, R.; Lopez-Vicente, J.; Uribarri-Etxebarria, A.; Aguirre-Urizar, J.M. Salivary levels of Tumour Necrosis Factor-alpha in patients with recurrent aphthous stomatitis. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal 2011, 16, e33–e36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Teitelbaum, S.L. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000, 289, 1504–1508. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Selby, P.L.; Davies, M.; Adams, J.E.; Mawer, E.B. Bone loss in celiac disease is related to secondary hyperparathyroidism. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 652–657. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Fornari, M.C.; Pedreira, S.; Niveloni, S.; Gonzalez, D.; Diez, R.A.; Vazquez, H.; Mazure, R.; Sugai, E.; Smecuol, E.; Boerr, L.; et al. Pre- and post-treatment serum levels of cytokines IL-1beta, IL-6, and IL-1 receptor antagonist in celiac disease. Are they related to the associated osteopenia? Am. J. Gastroenterol.1998, 93, 413–418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Tilg, H.; Moschen, A.R.; Kaser, A.; Pines, A.; Dotan, I. Gut, inflammation and osteoporosis: Basic and clinical concepts. Gut 2008, 57, 684–694. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Garrote, J.A.; Gomez-Gonzalez, E.; Bernardo, D.; Arranz, E.; Chirdo, F. Celiac disease pathogenesis: The proinflammatory cytokine network. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008, 47 (Suppl. 1), S27–S32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Mora, S. Celiac disease in children: Impact on bone health. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008, 9, 123–130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Fiore, C.E.; Pennisi, P.; Ferro, G.; Ximenes, B.; Privitelli, L.; Mangiafico, R.A.; Santoro, F.; Parisi, N.; Lombardo, T. Altered osteoprotegerin/RANKL ratio and low bone mineral density in celiac patients on long-term treatment with gluten-free diet. Horm. Metab. Res. 2006, 38, 417–422. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Choudhary, G.; Gupta, R.K.; Beniwal, J. Bone Mineral Density in Celiac Disease. Indian J. Pediatr. 2017, 84, 344–348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Caraceni, M.P.; Molteni, N.; Bardella, M.T.; Ortolani, S.; Nogara, A.; Bianchi, P.A. Bone and mineral metabolism in adult celiac disease. Am. J. Gastroenterol. 1988, 83, 274–277. [Google Scholar] [PubMed]
23. Kalayci, A.G.; Kansu, A.; Girgin, N.; Kucuk, O.; Aras, G. Bone mineral density and importance of a gluten-free diet in patients with celiac disease in childhood. Pediatrics 2001, 108, E89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Deora, V.; Aylward, N.; Sokoro, A.; El-Matary, W. Serum Vitamins and Minerals at Diagnosis and Follow-up in Children With Celiac Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017, 65, 185–189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Bonamico, M.; Pitzalis, G.; Culasso, F.; Vania, A.; Monti, S.; Benedetti, C.; Mariani, P.; Signoretti, A. Hepatic damage in celiac disease in children. Miner. Pediatr. 1986, 38, 959–962. [Google Scholar]
26. Schwabe, R.F.; Seki, E.; Brenner, D.A. Toll-like receptor signaling in the liver. Gastroenterology 2006, 130, 1886–1900. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Novacek, G.; Miehsler, W.; Wrba, F.; Ferenci, P.; Penner, E.; Vogelsang, H. Prevalence and clinical importance of hypertransaminasaemia in coeliac disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, 11, 283–288. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Fry, L.; Seah, P.P.; Riches, D.J.; Hoffbrand, A.V. Clearance of skin lesions in dermatitis herpetiformis after gluten withdrawal. Lancet 1973, 1, 288–291. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Garg, K.; Agarwal, P.; Gupta, R.K.; Sitaraman, S. Joint Involvement in Children with Celiac Disease. Indian Pediatr. 2017, 54, 946–948. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Breton, S.; Jousse-Joulin, S.; Cangemi, C.; de Parscau, L.; Colin, D.; Bressolette, L.; Saraux, A.; Devauchelle-Pensec, V. Comparison of clinical and ultrasonographic evaluations for peripheral synovitis in juvenile idiopathic arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 2011, 41, 272–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Lionetti, V.; Bianchi, G.; Recchia, F.A.; Ventura, C. Control of autocrine and paracrine myocardial signals: An emerging therapeutic strategy in heart failure. Heart Fail. Rev. 2010, 15, 531–542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Jernej, B.; Vladic, A.; Cicin-Sain, L.; Hranilovic, D.; Banovic, M.; Balija, M.; Bilic, E.; Sucic, Z.; Vukadin, S.; Grgicevic, D. Platelet serotonin measures in migraine. Headache 2002, 42, 588–595. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Gabrielli, M.; Cremonini, F.; Fiore, G.; Addolorato, G.; Padalino, C.; Candelli, M.; De Leo, M.E.; Santarelli, L.; Giacovazzo, M.; Gasbarrini, A.; et al. Association between migraine and Celiac disease: Results from a preliminary case-control and therapeutic study. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98, 625–629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Zelnik, N.; Pacht, A.; Obeid, R.; Lerner, A. Range of neurologic disorders in patients with celiac disease. Pediatrics 2004, 113, 1672–1676. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Nenna, R.; Petrarca, L.; Verdecchia, P.; Florio, M.; Pietropaoli, N.; Mastrogiorgio, G.; Bavastrelli, M.; Bonamico, M.; Cucchiara, S. Celiac disease in a large cohort of children and adolescents with recurrent headache: A retrospective study. Dig. Liver Dis. 2016, 48, 495–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Thawani, S.P.; Brannagan, T.H., 3rd; Lebwohl, B.; Green, P.H.; Ludvigsson, J.F. Risk of Neuropathy Among 28,232 Patients With Biopsy-Verified Celiac Disease. JAMA Neurol. 2015, 72, 806–811. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Cakir, D.; Tosun, A.; Polat, M.; Celebisoy, N.; Gokben, S.; Aydogdu, S.; Yagci, R.V.; Tekgul, H. Subclinical neurological abnormalities in children with celiac disease receiving a gluten-free diet. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, 45, 366–369. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Ruggieri, M.; Incorpora, G.; Polizzi, A.; Parano, E.; Spina, M.; Pavone, P. Low prevalence of neurologic and psychiatric manifestations in children with gluten sensitivity. J. Pediatr. 2008, 152, 244–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Lionetti, E.; Francavilla, R.; Pavone, P.; Pavone, L.; Francavilla, T.; Pulvirenti, A.; Giugno, R.; Ruggieri, M. The neurology of coeliac disease in childhood: What is the evidence? A systematic review and meta-analysis. Dev. Med. Child Neurol. 2010, 52, 700–707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Alaedini, A.; Green, P.H.; Sander, H.W.; Hays, A.P.; Gamboa, E.T.; Fasano, A.; Sonnenberg, M.; Lewis, L.D.; Latov, N. Ganglioside reactive antibodies in the neuropathy associated with celiac disease. J. Neuroimmunol.2002, 127, 145–148. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Polizzi, A.; Finocchiaro, M.; Parano, E.; Pavone, P.; Musumeci, S.; Polizzi, A. Recurrent peripheral neuropathy in a girl with celiac disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 68, 104–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
42. Chin, R.L.; Sander, H.W.; Brannagan, T.H.; Green, P.H.; Hays, A.P.; Alaedini, A.; Latov, N. Celiac neuropathy. Neurology 2003, 60, 1581–1585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Simonati, A.; Battistella, P.A.; Guariso, G.; Clementi, M.; Rizzuto, N. Coeliac disease associated with peripheral neuropathy in a child: A case report. Neuropediatrics 1998, 29, 155–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Chin, R.L.; Latov, N.; Green, P.H.; Brannagan, T.H., 3rd; Alaedini, A.; Sander, H.W. Neurologic complications of celiac disease. J. Clin. Neuromuscul. Dis. 2004, 5, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Hadjivassiliou, M.; Grunewald, R.A.; Chattopadhyay, A.K.; Davies-Jones, G.A.; Gibson, A.; Jarratt, J.A.; Kandler, R.H.; Lobo, A.; Powell, T.; Smith, C.M. Clinical, radiological, neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten ataxia. Lancet 1998, 352, 1582–1585. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Gobbi, G. Coeliac disease, epilepsy and cerebral calcifications. Brain Dev. 2005, 27, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Green, P.H.; Alaedini, A.; Sander, H.W.; Brannagan, T.H., 3rd; Latov, N.; Chin, R.L. Mechanisms underlying celiac disease and its neurologic manifestations. Cell. Mol. Life Sci. CMLS 2005, 62, 791–799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Collin, P.; Pirttila, T.; Nurmikko, T.; Somer, H.; Erila, T.; Keyrilainen, O. Celiac disease, brain atrophy, and dementia. Neurology 1991, 41, 372–375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Bushara, K.O. Neurologic presentation of celiac disease. Gastroenterology 2005, 128, S92–S97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Burk, K.; Melms, A.; Schulz, J.B.; Dichgans, J. Effectiveness of intravenous immunoglobin therapy in cerebellar ataxia associated with gluten sensitivity. Ann. Neurol. 2001, 50, 827–828. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Pascotto, A.; Coppola, G.; Ecuba, P.; Liguori, G.; Guandalini, S. Epilepsy and Occipital Calcifications with or without celiac disease: Report of four cases. J. Epilepsy 1994, 7, 130–136. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Johnson, A.M.; Dale, R.C.; Wienholt, L.; Hadjivassiliou, M.; Aeschlimann, D.; Lawson, J.A. Coeliac disease, epilepsy, and cerebral calcifications: Association with TG6 autoantibodies. Dev. Med. Child Neurol. 2013, 55, 90–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Fera, T.; Cascio, B.; Angelini, G.; Martini, S.; Guidetti, C.S. Affective disorders and quality of life in adult coeliac disease patients on a gluten-free diet. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003, 15, 1287–1292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Addolorato, G.; Di Giuda, D.; De Rossi, G.; Valenza, V.; Domenicali, M.; Caputo, F.; Gasbarrini, A.; Capristo, E.; Gasbarrini, G. Regional cerebral hypoperfusion in patients with celiac disease. Am. J. Med. 2004, 116, 312–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Manavalan, J.S.; Hernandez, L.; Shah, J.G.; Konikkara, J.; Naiyer, A.J.; Lee, A.R.; Ciaccio, E.; Minaya, M.T.; Green, P.H.; Bhagat, G. Serum cytokine elevations in celiac disease: Association with disease presentation. Hum. Immunol. 2010, 71, 50–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Saibeni, S.; Lecchi, A.; Meucci, G.; Cattaneo, M.; Tagliabue, L.; Rondonotti, E.; Formenti, S.; De Franchis, R.; Vecchi, M. Prevalence of hyperhomocysteinemia in adult gluten-sensitive enteropathy at diagnosis: Role of B12, folate, and genetics. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005, 3, 574–580. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Ludvigsson, J.F.; Reichenberg, A.; Hultman, C.M.; Murray, J.A. A nationwide study of the association between celiac disease and the risk of autistic spectrum disorders. JAMA Psychiatry 2013, 70, 1224–1230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Jozefczuk, J.; Konopka, E.; Bierla, J.B.; Trojanowska, I.; Sowinska, A.; Czarnecki, R.; Sobol, L.; Jozefczuk, P.; Surdy, W.; Cukrowska, B. The Occurrence of Antibodies Against Gluten in Children with Autism Spectrum Disorders Does Not Correlate with Serological Markers of Impaired Intestinal Permeability. J. Med. Food2018, 21, 181–187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Kumperscak, H.G.; Rebec, Z.K.; Sobocan, S.; Fras, V.T.; Dolinsek, J. Prevalence of Celiac Disease Is Not Increased in ADHD Sample. J. Atten. Disord. 2016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Butwicka, A.; Lichtenstein, P.; Frisen, L.; Almqvist, C.; Larsson, H.; Ludvigsson, J.F. Celiac Disease Is Associated with Childhood Psychiatric Disorders: A Population-Based Study. J. Pediatr. 2017, 184, 87–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Ciacci, C.; Iovino, P.; Amoruso, D.; Siniscalchi, M.; Tortora, R.; Di Gilio, A.; Fusco, M.; Mazzacca, G. Grown-up coeliac children: The effects of only a few years on a gluten-free diet in childhood. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 21, 421–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Smith, L.B.; Lynch, K.F.; Kurppa, K.; Koletzko, S.; Krischer, J.; Liu, E.; Johnson, S.B.; Agardh, D.; TEDDY Study Group. Psychological Manifestations of Celiac Disease Autoimmunity in Young Children. Pediatrics2017, 139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Simsek, S.; Baysoy, G.; Gencoglan, S.; Uluca, U. Effects of Gluten-Free Diet on Quality of Life and Depression in Children With Celiac Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015, 61, 303–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Pynnonen, P.A.; Isometsa, E.T.; Verkasalo, M.A.; Kahkonen, S.A.; Sipila, I.; Savilahti, E.; Aalberg, V.A. Gluten-free diet may alleviate depressive and behavioural symptoms in adolescents with coeliac disease: A prospective follow-up case-series study. BMC Psychiatry 2005, 5, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
65. Ertekin, V.; Tosun, M.S.; Erdem, T. Screening of celiac disease in children with alopecia areata. Indian J. Dermatol. 2014, 59, 317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Corazza, G.R.; Andreani, M.L.; Venturo, N.; Bernardi, M.; Tosti, A.; Gasbarrini, G. Celiac disease and alopecia areata: Report of a new association. Gastroenterology 1995, 109, 1333–1337. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Volta, U.; Bardazzi, F.; Zauli, D.; DeFranceschi, L.; Tosti, A.; Molinaro, N.; Ghetti, S.; Tetta, C.; Grassi, A.; Bianchi, F.B. Serological screening for coeliac disease in vitiligo and alopecia areata. Br. J. Dermatol. 1997, 136, 801–802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Barbato, M.; Viola, F.; Grillo, R.; Franchin, L.; Lo Russo, L.; Lucarelli, S.; Frediani, T.; Mazzilli, M.C.; Cardi, E. Alopecia and coeliac disease: Report of two patients showing response to gluten-free diet. Clin. Exp. Dermatol. 1998, 23, 236–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Storm, W. Celiac disease and alopecia areata in a child with Down’s syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. JIDR 2000, 44, 621–623. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Bardella, M.T.; Marino, R.; Barbareschi, M.; Bianchi, F.; Faglia, G.; Bianchi, P. Alopecia areata and coeliac disease: No effect of a gluten-free diet on hair growth. Dermatology 2000, 200, 108–110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Fessatou, S.; Kostaki, M.; Karpathios, T. Coeliac disease and alopecia areata in childhood. J. Paediatr. Child Health 2003, 39, 152–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Shan, L.; Molberg, O.; Parrot, I.; Hausch, F.; Filiz, F.; Gray, G.M.; Sollid, L.M.; Khosla, C. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002, 297, 2275–2279. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Dickey, W.; Kearney, N. Overweight in celiac disease: Prevalence, clinical characteristics, and effect of a gluten-free diet. Am. J. Gastroenterol. 2006, 101, 2356–2359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Pinier, M.; Verdu, E.F.; Nasser-Eddine, M.; David, C.S.; Vezina, A.; Rivard, N.; Leroux, J.C. Polymeric binders suppress gliadin-induced toxicity in the intestinal epithelium. Gastroenterology 2009, 136, 288–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Rauhavirta, T.; Oittinen, M.; Kivisto, R.; Mannisto, P.T.; Garcia-Horsman, J.A.; Wang, Z.; Griffin, M.; Maki, M.; Kaukinen, K.; Lindfors, K. Are transglutaminase 2 inhibitors able to reduce gliadin-induced toxicity related to celiac disease? A proof-of-concept study. J. Clin. Immunol. 2013, 33, 134–142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Kapoerchan, V.V.; Wiesner, M.; Overhand, M.; van der Marel, G.A.; Koning, F.; Overkleeft, H.S. Design of azidoproline containing gluten peptides to suppress CD4+ T-cell responses associated with celiac disease. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 2053–2062. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Waldmann, T.A.; Conlon, K.C.; Stewart, D.M.; Worthy, T.A.; Janik, J.E.; Fleisher, T.A.; Albert, P.S.; Figg, W.D.; Spencer, S.D.; Raffeld, M.; et al. Phase 1 trial of IL-15 trans presentation blockade using humanized Mikbeta1 mAb in patients with T-cell large granular lymphocytic leukemia. Blood 2013, 121, 476–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Tye-Din, J.A.; Stewart, J.A.; Dromey, J.A.; Beissbarth, T.; van Heel, D.A.; Tatham, A.; Henderson, K.; Mannering, S.I.; Gianfrani, C.; Jewell, D.P.; et al. Comprehensive, quantitative mapping of T cell epitopes in gluten in celiac disease. Sci. Transl. Med. 2010, 2, 41ra51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. McCarville, J.L.; Caminero, A.; Verdu, E.F. Pharmacological approaches in celiac disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2015, 25, 7–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

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