Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati
"The progression of coeliac disease: its neurological and psychiatric implications"
Giovanna Campagna, Mirko Pesce, Raffaella Tatangelo, Alessia Rizzuto, Irene La Fratta, Alfredo Grilli
Escola de Medicina e Ciências da Saúde - Università “G. d'Annunzio” - Itália
Nutrition Research Reviews, Volume 30
Junho de 2017 , pp. 25-35
Texto original:
RESUMO
O objetivo do artigo é mostrar os diversos sintomas neurológicos e psiquiátricos da doença celíaca (DC). A DC é uma doença autoimune, mediada por células T, que afeta indivíduos geneticamente suscetíveis após exposição na dieta a proteínas ricas em prolina e glutamina contidas em certos grãos de cereais. Genética, fatores ambientais e diferentes sistemas imunológicos, juntamente com a presença de autoantígenos, são levados em consideração na identificação da patogênese da DC.
A patogênese da DC está relacionada à desregulação imunológica, que envolve o sistema gastrointestinal, e os sistemas extraintestinais, como o sistema nervoso, cujos sintomas neurológicos são evidenciados em pacientes com DC.
Uma dieta isenta de glúten (DIG) pode evitar ataxia cerebelar, epilepsia, neuropatias, enxaqueca e comprometimento cognitivo leve. Além disso, os pacientes com DC não tratados têm mais sintomas e comorbidades psiquiátricas do que aqueles tratados com uma DIG. Os sintomas psiquiátricos comuns em pacientes adultos com DC não tratados incluem depressão, apatia, ansiedade e irritabilidade, e a esquizofrenia também é comum na DC não tratada.
Vários estudos mostram melhora dos sintomas psiquiátricos após o início de uma DIG. A presente revisão discute o estado da arte em relação às complicações neurológicas e psiquiátricas na DC e destaca as evidências que apoiam um papel da DIG na redução das complicações neurológicas e psiquiátricas.
Introdução
Uma nova definição de doença celíaca (DC) foi recentemente apresentada pela Sociedade Europeia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição, descrevendo-a como
"... uma doença sistêmica imunomediada provocada por glúten e prolaminas relacionadas, em indivíduos geneticamente suscetíveis e caracterizada por um combinação variável de manifestações dependentes de glúten, anticorpos específicos de DC, haplótipos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 e enteropatia" (1) .
A transglutaminase (tTG), um tecido enzimático multifuncional, tem sido amplamente relatada como um dos principais autoantígenos na DC. A identificação de autoanticorpos IgA direcionados a essa autoproteína é fundamental no diagnóstico da DC.
Também foi relatado que a patogênese da DC envolve fortemente tTG por meio da desamidação de peptídeos de glúten que, uma vez modificados, são mais facilmente apresentados ao sistema imunológico via antígeno leucocitário humano (HLA) - DQ2 ou via moléculas de DQ8. Os peptídeos do glúten atingem a lâmina própria e são apresentados às células T. Posteriormente, vários processos biológicos são desencadeados, levando a um aumento do influxo de células T, hiperplasia de cripta e encurtamento de vilosidades no intestino delgado proximal.
No que diz respeito à prevalência de DC, muitas investigações estão de acordo em evidenciar que esta doença está se tornando mais frequente em várias áreas geográficas. Atualmente, a epidemiologia da DC se caracteriza não só pelo aumento dos casos notificados no Norte da Europa e nos EUA (áreas históricas de disseminação da DC), mas também por sua manifestação em diferentes e novas regiões, como os países asiáticos. Isso pode ser explicado pelas mudanças significativas nos hábitos alimentares dessas populações, que têm aumentado o uso de glúten principalmente na infância.(2)
A forma como a doença muda e suas manifestações clínicas têm sido relatadas ao longo do tempo. A diarreia e a má absorção já não são tão frequentes como na fase inicial da DC, tanto em adultos como em crianças. Por outro lado, houve aumento dos sinais inespecíficos e manifestações atípicas (3). Além disso, os sinais e sintomas de DC não estão mais limitados apenas ao trato gastrointestinal, como relatado no passado, mas mais da metade dos pacientes adultos apresentam manifestações extraintestinais que também devem ser melhoradas com uma dieta isenta de glúten (GFD) (4).
Até o momento, o único tratamento para a DC com remissão completa dos sintomas é uma dieta vitalícia com a eliminação total do glúten. Mesmo a ingestão de pequenas quantidades de glúten pode causar grandes interrupções; portanto, seguir um regime sem glúten pode levar ao alívio dos sintomas, à normalização dos achados histológicos e laboratoriais e à diminuição do risco de complicações associativas da DC. Por esse motivo, a DC deve ser considerada uma doença complexa e também uma patogênese multifatorial a ser investigada do ponto de vista genético, biológico e ambiental considerando também o sistema nervoso e suas implicações.
Esta revisão tem como objetivo descrever a pesquisa detalhada sobre DC, destacando seus achados em diferentes domínios (genética, gatilhos ambientais e patogênese imunológica), com foco em áreas mais recentes de investigação relacionadas com complicações neurológicas, comprometimento cognitivo, transtornos psiquiátricos e o impacto da qualidade de vida (QV) em pacientes celíacos. Pesquisas realizadas demonstram que a boa adesão a uma DIG também pode ser extremamente benéfica para os sintomas neurológicos e psiquiátricos.
Notavelmente, o papel da DIG em anormalidades neurológicas subclínicas não foi avaliada e o impacto no curso histológico precisa de mais investigação. Está bem estabelecido que a DIG representa o aspecto mais importante do manejo de pacientes com DC e é o único tratamento que permite a prevenção de várias complicações malignas e não malignas associadas, incluindo doenças neurológicas e psiquiátricas.
Patogênese
Genética
Estudos recentes em DC mostram que a doença é a interação entre fatores genéticos, ambientais e imunológicos. Os fatores de suscetibilidade genética mais fortes e mais bem caracterizados na DC são o HLA, especialmente os chamados genes DQ. A evidência de um componente genético na DC é melhor ilustrada pela forte dependência da presença dos haplótipos HLA-DQ2 e HLA-DQ8 (5 - 7) , muito provavelmente devido às suas propriedades físico-químicas (8 , 9) e ligação de peptídeos dominados pelo tecido tTG2.
Um estudo colaborativo em toda a Europa relatou que apenas 0,4% dos pacientes com DC não eram portadores de DQ2 (incluindo o meio heterodímero) nem de DQ8 (10). Dois estudos adicionais realizados nos EUA e na Itália apoiaram esses achados, relatando uma prevalência de negatividade DQ2 / 8 na DC variando de 0,16 a 0,9% (11 , 12). Quando as suspeitas clínicas são fortes e apoiadas por achados sorológicos e histológicos em pequenas amostras de pacientes, a DC pode ser diagnosticada na ausência de HLA-DQ2 ou DQ8. Recentemente, estudos de associação de todo o genoma foram capazes de identificar vários fatores genéticos não HLA comuns associados à DC que respondem por uma pequena quantidade do risco geral. Foi relatado que esses genes também estão envolvidos nas respostas imunes adaptativas e inatas.
Deve-se notar que cada um desses genes não HLA, considerados separadamente, não deve desempenhar um papel importante na DC (6 , 7) . Um estudo também relatou associação entre polimorfismos do gene HLA-G e susceptibilidade ao desenvolvimento de DC, sugerindo o envolvimento da molécula HLA-G na patogênese da doença (13) .
Meio Ambiente
É claro que os fatores ambientais desempenham um papel importante na patogênese da DC. O principal gatilho ambiental é a ingestão de glúten. O problema está no alto teor de glutamina e prolina concentrados nessas proteínas que as tornam impossíveis de serem completamente digeridas pelo ser humano (6).
Indivíduos geneticamente predispostos à DC passam por um processo pelo qual os peptídeos digeridos parcialmente residuais desencadeiam uma resposta imune inata e adaptativa, considerando assim a DIG como o único tratamento eficaz para a DC até o momento.
Pode haver outros fatores desencadeantes no desenvolvimento da doença que podem ser responsáveis pela considerável variabilidade na idade de início e nas manifestações clínicas da doença. Os estudos atuais têm se concentrado nesses outros fatores, como o microbioma intestinal e seu papel em contribuir para o aparecimento da doença (14), ou a falta de amamentação (15). No que diz respeito a este último, vários pesquisadores identificaram uma relação entre a amamentação e o desenvolvimento de DC (15, 16).
Tanto a duração da amamentação quanto a demora até a introdução do glúten têm sido associadas à diminuição do risco de desenvolver DC, embora sua causa ainda seja desconhecida. No entanto, outros estudos não sustentam essa hipótese.
De fato, um estudo de crianças italianas com risco familiar de DC (17) mostrou que nem a introdução tardia de glúten nem a amamentação modificaram o risco de desenvolvimento de DC entre crianças em risco, embora a introdução de glúten em um momento posterior esteja associada com um início tardio da doença. Outro estudo não mostrou efeito do momento da introdução do glúten na incidência de DC em crianças em risco (18).
Além disso, estudos relatam diferenças na microbiota de bebês amamentados e alimentados com fórmula (19). Foi relatado que a microbiota, assim como os fatores nutricionais e de suporte do sistema imunológico no leite materno, podem contribuir para a redução das doenças gastrointestinais. Curiosamente, infecções por uma variedade de patógenos (por exemplo, adenovírus 12 e vírus da hepatite C ), foram associadas à DC (20).
A taxa de risco para o diagnóstico de DC e a idade de início parecem aumentar em crianças com genes HLA associados a DC após uma ou mais infecções por rotavírus (21 , 22).
Estudos epidemiológicos relatam que os indivíduos com DC provavelmente nasceram durante o período de verão, o que significa que a introdução de alimentos sólidos, que ocorre por volta dos 6 meses de idade, é concomitante com o pico sazonal de doenças gastrointestinais no período de inverno (23 , 24).
Não há evidências claras de uma relação direta entre infecções e o aparecimento de DC, mas foi sugerido que os rotavírus e outros patógenos intestinais podem criar um ambiente pró-inflamatório e aumentar a permeabilidade intestinal (25), aumentando assim a resposta imunológica aos antígenos dietéticos.
Em resposta às infecções virais, ocorre uma produção de interferon (IFN) -α que aumenta a ativação da resposta Th1 ao anti-CD3 no intestino delgado, levando a um aumento da hiperplasia da cripta (26). Estudos relatam inúmeros casos de pacientes com virus da hepatite C que, após tratamento com terapia com IFN-α, desenvolveram DC, corroborando um possível papel do IFN tipo I na indução da doença (27 , 28) .
Imunopatogênese
A desregulação imunológica tem sido a principal característica examinada nas últimas décadas. Antes de abordar a questão da imunopatogênese, é necessária uma explicação da composição de aminoácidos do glúten. O glúten é composto por dois tipos diferentes de proteínas, gliadinas e gluteninas, que desencadeiam a doença (29 , 30). Peptídeos na cevada e no centeio, hordeínas e secalinas também são capazes de ativar a DC, enquanto a aveia, com seus peptídeos mais distantemente relacionados chamados aveninas, raramente desencadeia a DC (31).
Devido ao seu alto conteúdo de prolinas e glutaminas, as gliadinas, gluteninas, hordeína e secalinas são resistentes à degradação do ácido gástrico, enzimas pancreáticas e de borda em escova, devido à falta de atividade da prolil endopeptidase (32). Fragmentos de peptídeos não degradados podem ser transportados através do epitélio principalmente por vias transcelulares, como junções estreitas, que contribuem para o equilíbrio entre tolerância e respostas imunológicas a antígenos não próprios (33).
Zonulina, um modulador endógeno de junções apertadas (tight junctions) epiteliais, desencadeia o tráfego paracelular de macromoléculas. O aumento da secreção de zonulina é produzido pela gliadina, alterando a permeabilidade intestinal e facilitando o transporte do glúten, desencadeando um processo inflamatório.
No estágio inicial da doença, a exposição à gliadina induz diretamente a abertura das junções apertdas secundária à regulação positiva da zonulina e produz um aumento na passagem paracelular de antígenos na submucosa intestinal (34).
Fragmentos de peptídeos de trigo, centeio e cevada que não são digeridos são transportados para a lâmina própria, onde passam pelo processo de desamidação por tTG2, resultando na conversão de glutamina em glutamato, que por sua vez introduz cargas negativas com uma afinidade de ligação mais forte para HLA- DQ2 e DQ8 em células apresentadoras de antígeno (35 , 36).
É importante notar que os peptídeos do glúten que podem ser modificados por meio da desamidação são numerosos, ampliando a resposta das células T específicas do glúten na lâmina própria (37).
Foi demonstrado que as células T CD4 + produzem a maioria das características da DC (38), reconhecendo os peptídeos de glúten ligados a HLA-DQ2·5 ou HLA-DQ8 (39) , e amplificando a resposta de células T através de tTG2.
Bodd et al. (40) relataram que as células T que reagem contra a gliadina desamidada com translutaminase são células secretoras de IFN-γ. O IFN-γ induz a produção de metaloproteases de matriz (41, 42) levando à alteração da função de barreira epitelial (3). Além disso, ambos IFN-γ e TNF-α são relatados para aumentar a permeabilidade intestinal pela interrupção das junções apertadas (43).
Por outro lado, as células apresentadoras de antígenos geram IL-12 e IL-15, que são responsáveis pela promoção da diferenciação, sobrevivência e proliferação Th1 de células T CD4 + específicas para o glúten (44). As células T CD4 + respondem com a secreção de citocinas pró-inflamatórias que controlam a inflamação local, como IFN-γ, IL-2 e IL-21 (40 , 45).
Essas citocinas atuam não apenas em nível local, mas também atravessam a membrana basal e se ligam a receptores nas células epiteliais intestinais (IEC) e nos linfócitos intraepiteliais (IEL) (7). No epitélio, o IFN-γ promove a morte de IEC e possivelmente a produção de IL-15 por IEC (46).
Estudos in vitro mostraram que a IL-15 pode ativar o receptor de células T αβ (TCRαβ) IEL, levando a um aumento nos níveis de superfície e na atividade de NKG2D [natural killer (NK) grupo 2D], o receptor para polipeptídeo MHC de classe I sequência relacionada A (MICA) (47) que pode ser encontrada na membrana das células T CD8 + αβ, células T γδ e a maioria das células NK (48), resultando em morte.
É notado que os pacientes com DC que sofrem de DC têm um aumento tanto na expressão quanto na função de NKG2D em IEL de TCRαβ (49). É sugerido que, após a interação NKG2D-MICA, o IEL TCRαβ torna-se ativado e mata o IEC, contribuindo assim para a patologia epitelial porque os IEL são reprogramados para se tornarem células NK (48).
Além disso, foi demonstrado que a expressão de ligantes da superfície da célula epitelial, incluindo MICA, é aumentada por IL-15, contribuindo assim para alterações epiteliais e outros processos patológicos associados com DC, que incluem a DC refratária tipo II e enteropatia associada - linfoma de célula T (50 , 51).
A interação entre a IL-15 e as células T CD4 + é uma condição necessária e suficiente para ativar as células CD8 + Células T e danificam o intestino delgado (38). Geralmente atuando como um fator de crescimento autócrino, a IL-21 demonstrou ter várias funções. No epitélio, os IEC são estimulados a produzir CCL20, um quimioatraente de células T, e aumentar a citotoxicidade do IEL.
Na lâmina própria, está associada à produção de metaloproteases de matriz pelos fibroblastos (52), auxiliando no crescimento e na diferenciação das células B. A IL-21 também suporta as células B na produção de anticorpos IgA, específicos para TG2 ou gliadina desamidada (53).
Finalmente, IEC produz IL-7 e IL-15 que promovem a ativação e sobrevivência de IEL (54). O IEL ativado, por sua vez, tem a capacidade de matar o IEC. Além disso, a ativação e expansão clonal das células B é conduzida pelas células T CD4 + ativadas, por meio da produção de citocinas Th-2, de modo que as células B se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos antigliadina e anti-tTG (55).
Acredita-se que esses processos contribuam para várias características da patologia da DC, como aumento do número de IEL, atrofia das vilosidades e a produção de anticorpos específicos da doença, com o efeito de produzir inflamação, má absorção e vários sintomas secundários (56).
Complicações neurológicas e comprometimento cognitivo na doença celíaca
A DC é principalmente um distúrbio intestinal caracterizado histologicamente por linfocitose intraepitelial, hiperplasia de cripta e atrofia de vilosidades. Essa visão mais ampla da doença vista como uma doença inflamatória é sustentada por observações clínicas de manifestações extraintestinais, como sinais dermatológicos, hepáticos, osteológicos, endócrinos e neurológicos (57).
Os sintomas neurológicos mais graves são demência, amnésia, ataxia, acalculia, epilepsia, neuropatias crônicas, confusão, alterações de personalidade (58), déficits cognitivos (59), encefalopatia multifocal, neuromielite óptica, hipotonia muscular, desenvolvimento motor retardado (60) e dores de cabeça (61 , 62), algumas das quais poderiam melhorar com o tratamento da DIG (61 , 63).
Devido aos altos níveis de anticorpos antigliadina, a DC é vista como a causa comum de síndromes neurológicas, particularmente ataxia cerebelar, cuja origem permanece desconhecida. Existe um espectro cada vez mais amplo de síndromes neurológicas identificadas tanto como complicações da DC pré-diagnosticada quanto como uma manifestação inicial da DC (64). Estudos mostram que o sistema nervoso está comprometido e atua como uma complicação no pré-diagnóstico da DC.
Muitos estudos relataram o envolvimento do sistema nervoso principalmente como uma complicação da DC pré-diagnosticada (61 , 65). Vários estudos investigaram a prevalência de hiperexcitabilidade neuronal e anormalidades do eletroencefalograma (EEG) em crianças e adolescentes assintomáticos com DC recém-diagnosticada antes da introdução de uma DIG e, em particular, quaisquer alterações após a introdução de uma dieta.
Um estudo recente avaliou o papel de uma DIG em sintomas neurológicos, características de EEG e distúrbios respiratórios do sono (DRS) em crianças com DC (61). Os autores inscreveram dezenove crianças com um novo diagnóstico de DC por biópsia. Ao diagnóstico de DC, 37% dos pacientes queixavam-se de cefaleia e outras doenças neurológicas que afetavam suas atividades diárias e 32% dos pacientes eram positivos para DRS. Os testes de EEG revelaram resultados anormais em 48% das crianças.
Após 6 meses de uma DIG, as dores de cabeça e as anormalidades no EEG desapareceram na maioria das crianças, resultando em negativas para DRS. Crianças e adolescentes assintomáticos manifestaram hiperexcitabilidade e anormalidades no EEG antes de uma DIG. A adesão a uma DIG mostrou resultar em sintomas de dor de cabeça mais leves relatados por pacientes com DC (62).
Os resultados dos estudos de imagem funcional, como a tomografia computadorizada por emissão de fóton único, foram a favor das enxaquecas, e uma GFD poderia levar a uma melhora da enxaqueca nesses pacientes (66).
Estudos de imagem funcional revelaram enxaquecas presentes por meio de tomografia computadorizada de fóton único com o resultado de que uma DIG poderia levar a uma melhora. No entanto, uma associação entre DC e enxaqueca não foi estabelecida quando comparada com a população geral (67) .
Outros sintomas neurológicos comuns da DC são ataxia e epilepsia. A ataxia cerebelar é um dos primeiros sintomas (68) e um dos distúrbios neurológicos mais frequentemente reconhecidos na DC (69). Suas manifestações clínicas predominantes incluem disartria, disfonia, sinais piramidais, movimentos anormais dos olhos e ataxia progressiva da marcha. A ataxia relacionada à DC não está frequentemente associada a sintomas gastrointestinais típicos ou sinais de má absorção. O alívio dos sintomas atáxicos foi relatado com a adesão a uma DIG (70).
Em relação à epilepsia, vários estudos demonstraram uma relação entre epilepsia e DC, com taxas de prevalência variando de 3,5 a 7,2% (64 , 69). No entanto, embora a epilepsia seja considerada em estudos internacionais como uma condição associada à DC ou uma manifestação extraintestinal dessa doença, um estudo recente não confirmou essa associação (60). Os dados recentes são menos consistentes e variam abaixo desses valores (71).
A neuropatia periférica é a segunda complicação neurológica mais frequente em pacientes com DC e foi relatada em até 50% dos casos (61 , 72). A neuropatia pode preceder o diagnóstico de DC (73). Os resultados da pesquisa sobre o efeito de uma DIG na neuropatia periférica foram misturados, com alguns relatórios indicando resultados positivos e outros relatando nenhuma mudança significativa (63 , 74).
Um estudo que investigou danos neurológicos e alimentos sem glúten mostrou que distúrbios neurológicos periféricos e disfunções autonômicas com anticorpos antineuronais em adultos com DC não desapareceram com uma DIG (75). Pelo contrário, evidências importantes vêm de um relato de caso de uma paciente de 14 anos com sintomas neurológicos raros (76). A paciente apresentou cefaleia e visão turva há 1 ano; ela foi diagnosticada com papiledaema após um exame oftálmico mostrando aumento do líquido cefalorraquidiano colocando pressão na coluna vertebral e foi posteriormente diagnosticada com pseudotumor cerebral. No entanto, a endoscopia digestiva alta com biópsia duodenal confirmou o diagnóstico de DC. A paciente foi colocada em uma DIG, resolvendo os sintomas gastrointestinais e também alcançando a resolução quase completa dos sintomas do pseudotumor cerebral.
Os sinais neurológicos são raros em crianças, mas até 36% dos pacientes adultos apresentam alterações neurológicas (77). Outras manifestações neurológicas são tremor, mielopatia, encefalite do tronco cerebral, leucoencefalopatia progressiva, vasculite, calcificação occipital e síndrome mioclônica.
Uma síndrome mioclônica, freqüentemente acompanhada de ataxia, pode ocorrer na DC. A mioclonia pode estar presente como convulsões focais, multifocais ou generalizadas. Elas também incluem manifestações neuromusculares, como polineuropatia periférica, mononeuropatia múltipla, dermatomiosite, polimiosite e miosite de corpos de inclusão (67). Além disso, um estudo mostrou que não há diferença significativa entre os dados laboratoriais dos pacientes celíacos com e sem manifestações neurológicas (78).
Os sintomas neurológicos são dores de cabeça, epilepsia, enxaquecas, retardo mental, crises de perda de fôlego, ataxia, paralisia cerebral, transtorno de déficit de atenção / hiperatividade, síndrome de Down e síndrome de Turner em ordem de frequência. Além disso, o tipo de biópsia Marsh 3a foi estatisticamente mais comum entre pacientes sem manifestações neurológicas, enquanto o tipo de biópsia Marsh 3b foi estatisticamente e mais comum entre pacientes com manifestações neurológicas. É importante lembrar que, no curso clínico da DC, diferentes manifestações neurológicas podem ser relatadas.
Embora uma série de distúrbios neurológicos sejam amplamente relatados como associados a pacientes celíacos, sua patogênese permanece obscura. Acredita-se que tais distúrbios sejam secundários à deficiência de vitaminas devido à má absorção e outros a mecanismos imunológicos. Um estudo mais detalhado confirmou o papel da hiper-homocisteinemia nas características neurológicas associadas à DC (79).
As condições neurológicas foram pesquisadas em detalhes, em oposição ao funcionamento cognitivo. Os pacientes adultos com DC relataram formas mais leves de comprometimento cognitivo conhecidas como 'névoa cerebral', um sintoma que desaparece após o tratamento com DIG, mas reaparece após exposição inadvertida ao glúten (80). A névoa cerebral é caracterizada pela dificuldade de concentração, problemas de atenção, lapsos de memória de curto prazo, dificuldade em encontrar palavras, perda temporária de acuidade mental e criatividade, bem como confusão e / ou desorientação (81) .
Um estudo retrospectivo em pacientes com diagnóstico de DC após a idade de 60 anos apresentou evidências que sustentam a probabilidade de tal ligação. Dois pacientes em sete apresentaram declínio cognitivo, inicialmente atribuído à doença de Alzheimer, mas mostraram uma melhora em seus sintomas após o início da DIG. Um terço dos pacientes sofria de neuropatia periférica e se recuperou completamente após um regime sem glúten (82).
Acredita-se que o nível de função cognitiva tenha melhorado junto com a cicatrização da mucosa, hipótese proposta por Lichtwark et al. (80) em seu estudo piloto longitudinal que investigou as relações entre a função cognitiva e a cicatrização da mucosa em indivíduos com diagnóstico de DC iniciando uma DIG. O estudo testou onze pacientes (oito mulheres, três homens), com idade média de 30 (faixa de 22-39) anos, em uma bateria de testes cognitivos em 0, 12 e 52 semanas. Os itens avaliados foram informação, eficácia de processamento, memória, habilidade visoespacial, função motora e atenção. Os pesquisadores também coletaram biópsias de intestino delgado por meio de gastroscopia de rotina em 12 e 52 semanas para que o desempenho cognitivo pudesse ser comparado com as concentrações séricas de anticorpos tTG, com resultados de biópsia e com outros marcadores biológicos.
Os resultados do artigo mostraram que as concentrações de anticorpos tTG diminuíram de uma média de 58,4 no início do estudo para 16,8 U / ml na 52ª semana, enquanto quatro dos testes cognitivos que avaliaram fluência verbal, atenção e função motora relataram melhora significativa ao longo das 12 semanas, além de confirmar que a melhora no desempenho cognitivo foi paralela à cicatrização da mucosa. O estudo relatou uma excelente adesão à dieta por todos os pacientes.
Além disso, um estudo de Casella et al. (83) avaliaram o desempenho funcional e cognitivo em pacientes com DC diagnosticados na idade de 65 anos ou mais, em comparação com pacientes controle pareados por idade e sexo usando testes psicométricos para obter informações abrangentes sobre o desempenho funcional e funções cognitivas gerais ou mais específicas. Os resultados evidenciaram como o desempenho cognitivo é pior em idosos do que em pacientes controle, apesar de um maior tempo em DIG (83) .
Vários estudos investigaram a relação entre demência e DC (59). A demência se desenvolve como acalculia, confusão, amnésia e transtorno de personalidade (82). No entanto, a etiologia e o tratamento específico dessa complicação não são claramente conhecidos (67).
Collin et al. (84) relataram cinco casos de pacientes com DC que desenvolveram demência antes dos 60 anos. Quatro pacientes sofreram deterioração intelectual variando de moderada a grave. Além da deterioração intelectual, um paciente apresentava déficit de memória verbal e visual. Um tinha funções psicomotoras lentas e o outro apresentava grave déficit de memória, déficit construtivo e apraxia. O quinto paciente teve déficits na amplitude de dígitos, memória visual e dificuldades de construção visuo-motoras. A tomografia computadorizada do cérebro revelou atrofia cerebral ou cerebelar difusa em todos os pacientes (84).
Outros estudos relataram uma ligação entre demência em indivíduos diagnosticados com DC após os 60 anos. Um estudo retrospectivo em Israel examinou sete pacientes com diagnóstico de DC após os 60 anos. Dos sete, dois pacientes do sexo feminino foram inicialmente diagnosticados com demência do tipo Alzheimer devido a um declínio cognitivo progressivo. A adesão a uma DIG melhorou o declínio cognitivo em ambos os pacientes (82). Entretanto, em outro estudo, a adesão a uma DIG não resultou em nenhuma mudança nos sintomas neurológicos em pacientes com DC que apresentavam comprometimento leve de memória (85).
Transtornos psiquiátricos e qualidade de vida de pacientes com doença celíaca
A associação da DC com transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, é identificada há muito tempo. Vários sintomas psiquiátricos foram relatados como complicações comuns em muitos pacientes que sofrem de DC, embora os efeitos da dieta no humor e nos sintomas psiquiátricos permaneçam amplamente desconhecidos (86). Os sintomas psiquiátricos geralmente descritos em pacientes com DC incluem sintomas depressivos, apatia, ansiedade excessiva, irritabilidade (65), transtornos alimentares (87), transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (88) e autismo (89) bem como distúrbios do sono que também são comuns na DC. Os distúrbios do sono estão relacionados à depressão, ansiedade e fadiga, e inversamente relacionados à QV (90).
Carta et al. (91) sugere que os possíveis fatores causais são má absorção e deficiências nutricionais (especialmente de vitamina B 6 e triptofano) e a associação com outras doenças autoimunes, como doenças da tireoide. Um estudo em pacientes com DC não tratados relatou diminuição dos níveis plasmáticos de triptofano e outros precursores de monoamina e diminuição dos níveis de líquido cefalorraquidiano de metabólitos de serotonina, dopamina e noradrenalina (ácido 5-hidroxiindolacético, ácido homovanílico e 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, respectivamente) (92).
Um estudo transversal, caso-controle, envolvendo trinta e seis pacientes com DC, utilizou o Composite International Diagnostic Interview para avaliar a psicopatologia vitalícia. Os resultados mostraram que os riscos de depressão maior (41,7%), transtorno distímico (8,3%), transtornos de ajustamento (30,5%) e transtorno do pânico (13,9%) são maiores na DC ( 91 ).
Uma meta-análise sobre ansiedade e depressão na DC descobriu que a depressão é mais comum e mais grave em adultos com DC em comparação com controles normais. No entanto, a depressão em adultos com DC não diferiu dos adultos que tinham outras doenças físicas e não foram encontradas diferenças na ansiedade (93). Estudos adicionais também encontraram taxas aumentadas de sintomas depressivos e ansiosos em pacientes com DC em uma DIG (94 , 95), embora a prevalência de sintomas depressivos em pacientes com DC varie amplamente entre os estudos, variando de 6 a 69%, conforme mostrado por outra grande população longitudinal estudo de coorte baseado em (96), onde os pacientes com DC também relataram ter um risco 80% maior de depressão em comparação com os controles. Essa variabilidade na prevalência pode ser explicada por diferenças nas características pessoais, formação cultural e desenho do estudo. O risco aumentado de sintomas depressivos em pacientes com DC pode ser explicado por vários mecanismos.
O primeiro mecanismo poderia ser a falta de cumprimento da dieta e má absorção sustentada, o que poderia levar a deficiências nutricionais sustentadas (por exemplo, vitamina B 6 , vitamina B 12 e ácido fólico), produzindo o risco de depressão ( 97 ). Em segundo lugar, uma DIG restritiva pode causar deficiências nutricionais. Embora essas deficiências nutricionais contribuam para os riscos de depressão, isso não está estabelecido até o momento (98). A depressão também pode ser induzida por reduções na disponibilidade e metabolismo de monoamina cerebral ( 92 ) e hipoperfusão cerebral regional ( 99 ) em pacientes que sofrem de DC.
Delgado et al. ( 100 ) sugeriram secreção excessiva de citocinas devido à ativação crônica do sistema imunológico como uma patologia fundamental subjacente aos sintomas depressivos. Além disso, há um aumento da hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal devido à ativação de citocinas associada à depressão maior ( 101 ). Outra razão pode ser encontrada no fato de que, devido ao regime alimentar restrito, os pacientes com DC podem evitar situações sociais que envolvam experiências alimentares. Eles podem ter níveis mais altos de sofrimento psicológico devido às dificuldades diárias, respostas negativas à dieta devido ao ambiente social e preocupação contínua com erros alimentares e resultados negativos que podem levar à depressão ( 102 ). Finalmente, a depressão em pacientes com DC pode ser uma condição secundária resultante da associação entre a DC e outras doenças autoimunes com alto risco de depressão, como doenças da tireoide e diabetes mellitus ( 103 ).
Relações entre DC e transtornos psiquiátricos, como ansiedade e depressão, têm sido descritas especialmente quando a DC começa após os 60 anos de idade (67). Foi demonstrado que crianças e adolescentes com DC podem ter problemas emocionais e comportamentais (104). A maioria dos pacientes com DC apresentou escores significativamente mais altos de ansiedade, prevenção de danos, pânico de separação e queixas somáticas, mesmo após a introdução de regimes alimentares.
A introdução de uma DIG resulta em uma mudança radical nos hábitos alimentares e estilo de vida das crianças com DC, e pode ser difícil de aceitar e estressante de seguir. Isso induz um alto nível de ansiedade, que pode ser evidenciado de forma diferente de acordo com a suscetibilidade ao gênero, resultando em depressão no sexo feminino e agressão e irritabilidade no masculino.
A aceitação de um GFD também depende da idade. Por exemplo, adolescentes com idades entre 12 e 17 anos têm dificuldade em se adaptar ao novo regime alimentar. Isso se deve ao fato de que essa faixa etária já tem que lidar com as interações sociais com seus pares e adultos. No geral, relatos destacam que ter uma condição crônica na infância e na adolescência pode ser difícil de manejar. Nesse contexto, um regime alimentar restrito pode ser considerado uma influência negativa em sua vida social. No geral, todos esses relatórios indicam que o impacto de uma condição crônica durante a infância e adolescência pode ser difícil de gerenciar( 104 ). Por outro lado, outro estudo demonstrou uma associação de depressão aumentada e distúrbios comportamentais disruptivos em adolescentes com DC não tratada. Esta é uma evidência que apóia a melhora dos sintomas psiquiátricos após o início de uma DIG ( 105 ).
Um relato de caso também sugere que a DC deve ser levada em consideração em crianças com transtornos psiquiátricos, especialmente se elas não respondem à medicação psicotrópica (106). Visto que a DC não reconhecida pode predispor o paciente a transtornos psiquiátricos graves e problemas comportamentais, deve ser considerada como um diagnóstico diferencial em todas as faixas etárias.
Um estudo recente teve como objetivo estabelecer se a adesão de longo prazo a uma DIG pode estar relacionada a sintomas depressivos em pacientes com DC, visto que os sintomas depressivos ao longo da vida podem estar presentes em pelo menos um terço dos pacientes com DC em uma DIG. Os resultados de um estudo recente sobre a adesão a longo prazo a uma DIG (5 anos) evidenciaram uma diminuição nos sintomas depressivos produzindo alívio dos sintomas em oposição a uma dieta de curto prazo de menos de 2 anos (107). É importante notar que a eliminação do glúten no caso de um paciente com sintomas crônicos de depressão e ansiedade resistentes ao tratamento apresentou melhora significativa no estado mental e nas atividades rotineiras. Quando a ansiedade e os sintomas depressivos persistem mesmo após uma reação insatisfatória ao tratamento farmacológico, indica a necessidade de identificar os motivos somáticos da condição de base (108). Curiosamente, uma QV reduzida foi destacada em pacientes com DC em comparação com participantes saudáveis do controle (109).
Dados epidemiológicos recentes destacam a associação entre esquizofrenia (SCZ) e várias doenças autoimunes ( 110 , 111 ) , sendo a DC uma associação com SCZ desde a década de 1950 ( 112 ). Estudos sobre os efeitos da eliminação do glúten da dieta de pacientes com SCZ fortaleceram ainda mais a existência de uma associação entre glúten e SCZ. Na verdade, os pacientes com SCZ cujos sintomas melhoraram após a introdução de uma dieta sem cereais e leite mostraram uma interrupção ou reversão da melhora clínica em relação ao trigo ( 113 , 114 ). Alguns estudos sugeriram que SCZ e DC podem estar associadas a genes semelhantes ou adjacentes ( 115 , 116 ). Foi relatado que a suscetibilidade genética em SCZ está no HLA DQ, de forma semelhante a doenças autoimunes como a DC ( 117 ). Em contraste, um estudo recente não mostrou tal associação HLA em SCZ ( 118 ).
As observações subsequentes forneceram resultados contrastantes. Estudos epidemiológicos, por exemplo, o National Danish Register ( 119 ) , descobriram que a DC ocorreu antes do início da SCZ e que o diagnóstico baseado em anticorpos (acima de tudo antigliadina) foi um fator de risco para SCZ ( 118 , 120). Um estudo observou que os anticorpos antigliadina têm um papel na etiopatogenia da SCZ ( 118 ). Um número crescente de estudos sugere que os mecanismos imunológicos são parcialmente responsáveis pela SCZ. Da mesma forma que a CD, uma reação imune Th1 aberrante foi associada ao desenvolvimento de SCZ. O estudo sugere uma ligação causal entre CD e SCZ: o risco de SCZ em pacientes com CD pode ser dependente da interação entre IFN-γ e o fator de transcrição STAT1 (transdutor de sinal e ativador 1) ( 121 ) .
Um estudo recente mostrou que as composições bacterianas podem explicar a digestão ineficiente do glúten e como em certas situações pode ser um fator de risco para SCZ porque a microbiota intestinal contribui para a digestão, inflamação, permeabilidade intestinal e comportamento ( 122 ). Também é significativamente reconhecido que existe comunicação bidirecional entre o cérebro e o intestino que usa vias neurais, hormonais e imunológicas. Um aumento na incidência de disfunção da barreira gastrointestinal, sensibilidade a antígenos alimentares, inflamação e síndrome metabólica é visto em SCZ ( 123 ) . Conforme demonstrado, esses sintomas podem ser influenciados pela composição da microbiota intestinal.
Outra estrutura teórica sugere que a exposição inadequada ao estrogênio ocorrendo no cérebro também pode estar ocorrendo no cólon, de modo que uma associação de DC ou alguma outra inflamação e SCZ pode ser observada não a partir de uma ligação genética, mas sim de um efeito transgeracional da exposição pré-natal ao estrogênio ( 120 ) .
Houve estudos e relatos de caso de uma recuperação dramática de SCZ associada à implementação de uma3 33. Um relato de caso mostra que há uma melhora nos sintomas psicóticos após uma GFD em um jovem com doença autoimune complexa ( 124 ). A remissão dos sintomas psicóticos neste paciente foi associada à adesão à dieta. Independentemente do mecanismo exato envolvido, a melhora acentuada nos sintomas de SCZ desse paciente após a implementação de uma DIG destaca a necessidade de pesquisas adicionais sobre o papel da dieta na SCZ.
Outro grupo de pesquisa relatou um caso de anormalidades de perfusão cerebral, avaliada por exame de tomografia computadorizada por emissão de fóton único, em um paciente com DC de 33 anos com SCZ, com a regressão de ambos os sintomas de hipoperfusão cerebral e SCZ observados após 6 meses de uma DIG ( 125 ). Esses achados podem ter implicações potenciais para o tratamento desses indivíduos, visto que a DIG pode contribuir para a melhora de seus sintomas. Em outro relato de caso, os sintomas de SCZ melhoraram em um paciente celíaco após a introdução de uma DIG ( 126 ).
Até o momento, a DC afeta adversamente a quallidade de vida (QV) dos indivíduos devido a vários fatores, como sua natureza crônica, o impacto na saúde, sofrimento psicológico, conotações sociais e familiares e a necessidade de tratamento para toda a vida. Embora esses fatores sejam importantes para a QV, uma área que tem recebido menos atenção são os sintomas psicológicos e como lidar com isso, apesar das taxas mais altas de sintomas psicológicos em pacientes com DC em comparação com a população em geral.
Há evidências comprovadas de que quando alguém sofre de DC afeta a percepção geral de sua QV e bem-estar e uma DIG gera dificuldades e limitações na vida dos pacientes em tratamento ( 127 ). Mesmo no caso de melhora considerável dos sintomas, aderir a uma DIG pode ser difícil para muitos indivíduos devido à má palatabilidade e pouca disponibilidade de produtos sem glúten, resultando em uma condição que pode ter graves repercussões na QV ( 128 ). Casellas et al. (129) relataram recentemente que a boa adesão a uma DIG resultou em uma melhor QV usando CD-QOL em comparação com pacientes com a intenção de não cumprir. Pode-se afirmar que somente com a adesão total a uma DIG que traz benefícios significativos para a saúde e a QV do celíaco, de modo que seus inconvenientes podem ser contrabalançados.
Em conclusão, os resultados deste estudo sugerem que a maioria dos pacientes celíacos que seguiram uma DIG corretamente apresentou uma melhor QV, medida por um instrumento específico para pacientes celíacos e isso também foi associado a um bom controle dos sintomas ( 129 ). Foi demonstrado que há uma ligação direta entre a gravidade dos sintomas gastrointestinais e psicológicos em pacientes celíacos e como seus sintomas têm impacto na QV (130). Esta pesquisa é a primeira que investiga o impacto médico da doença e seus efeitos psicológicos e como a adesão a uma DIG tem efeitos na QV na DC. Este estudo mostra como a baixa adesão a uma DIG reduz a QV, que por sua vez aumenta os sintomas psicológicos, bem como sintomas gastrointestinais graves e dificuldade de enfrentamento. Esses resultados representam as principais ameaças para o alcance de uma QV adequada. O diagnóstico precoce e o tratamento desta doença podem aliviar os sintomas que por sua vez podem levar a uma melhor QV.
Ligação potencial entre o intestino e o cérebro: o papel de uma dieta sem glúten
Os distúrbios mentais que acompanham as doenças digestivas constituem um aspecto interdisciplinar até o momento não totalmente reconhecido e considerado um problema diagnóstico e terapêutico. O mais conhecido é a DC, na qual os pacientes sofrem de uma ampla gama de sintomas neuropsiquiátricos. Não foi totalmente explicado como o mecanismo patogênico da DC afeta a saúde mental do paciente, mas uma hipótese sugere que é devido ao desequilíbrio da serotonina ou neurotransmissão opióide causada pelo efeito do glúten e seus metabólitos no sistema nervoso central (SNC) ( 131 ) .
Dado que o trato gastrointestinal está conectado ao SNC, a comunicação envolve vias neurais e mecanismos imunológicos e endócrinos. A barreira intestinal impede que toxinas, patógenos e antígenos alterem os vários compostos neuroativos (132).
A existência de uma rica comunicação intestino-cérebro aumenta a possibilidade de que alterações da barreira intestinal possam participar da fisiopatologia dos distúrbios do SNC e determinar sintomas neuropsiquiátricos (133). Até o momento, houve estudos neurofisiológicos com o objetivo de avaliar o eixo intestino-microbiota-cérebro (134 , 135), mas infelizmente ainda não envolveram pacientes celíacos. Um estudo sugere que a modulação da microbiota intestinal pode fornecer um novo alvo terapêutico para o tratamento e / ou prevenção de transtornos de humor e ansiedade (136). Alterações na composição microbiana intestinal estão associadas a mudanças marcantes em comportamentos relevantes para humor, ansiedade e cognição, estabelecendo a importância crítica da via bidirecional de comunicação entre a microbiota e o cérebro na saúde e na doença. A disfunção do eixo intestino-microbiota-cérebro tem sido implicada em transtornos relacionados ao estresse, como depressão, ansiedade e transtornos do neurodesenvolvimento, como autismo e SCZ ( 137 ).
Embora a comunicação entre a microbiota intestinal e o SNC não esteja totalmente elucidada, as vias neurais, hormonais, imunológicas e metabólicas têm sido sugeridas. O conceito de um eixo intestino-microbiota-cérebro está emergindo, sugerindo que as estratégias de modulação da microbiota podem ser uma abordagem terapêutica tratável para o desenvolvimento de novos tratamentos para distúrbios do SNC e para sintomas neurológicos e psiquiátricos ( 138 ). Vários estudos relataram o efeito de uma DIG na composição do microbioma intestinal em pacientes com DC ( 139 , 140 ). Pacientes com DC têm uma redução nas espécies benéficas e um aumento naquelas potencialmente patogênicas em comparação com indivíduos saudáveis ( 141 ).
Micróbios intestinais podem produzir hormônios e neurotransmissores, e os receptores bacterianos para esses hormônios influenciam o crescimento microbiano e a patogenicidade. As bactérias intestinais estimulam diretamente os neurônios aferentes do sistema nervoso entérico, enviando sinais ao cérebro por meio do nervo vago ( 142 ). Por meio desses mecanismos variados, os micróbios intestinais induzem a reatividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, que influencia a memória, o humor e a cognição e são clínica e terapeuticamente relevantes para uma série de distúrbios. A fim de alterar o microbioma intestinal terapeuticamente, mudanças na dieta, probióticos e prebióticos são necessárias ( 143 ).
Alguns relatórios mostram que nos transtornos do autismo, o uso de dietas como dietas sem glúten e sem caseína pode contribuir para a melhora dos sintomas comportamentais após esses regimes dietéticos ( 133 ). Em pacientes sob DIG, um aumento global na excitabilidade cortical foi observado em um estudo, sugerindo uma reorganização funcional mediada por glutamato compensando a progressão da doença ( 144 ). Foi hipotetizado que a ativação do receptor de glutamato, provavelmente desencadeada por DC relacionada à desregulação do sistema imunológico, pode resultar em uma hiperexcitabilidade do córtex motor de longa duração com potenciais pós-sinápticos excitatórios aumentados, provavelmente relacionada aos fenômenos de plasticidade de longo prazo. Neste estudo, também foi observado certo grau de melhora dos sintomas depressivos, corroborando o papel de uma DIG na melhora de transtornos psiquiátricos relacionados à DC.
Outro estudo relata que a desregulação do sistema imunológico em pacientes com DC pode desempenhar um papel central no desencadeamento de mudanças na excitabilidade do córtex motor, resultando na manifestação dos sintomas ( 145 ) . Este estudo sugeriu que a reação cruzada entre anticorpos antigliadina e antígenos neuronais, bem como níveis alterados de íons relacionados à deposição de transglutaminase 6-imunoglobulina, podem afetar o equilíbrio normal entre excitabilidade sináptica excitatória e inibitória. Para enfatizar a importância dessas ligações, pacientes psiquiátricos ou neurológicos podem se beneficiar com o início de uma DIG enfatizando a importância de que haja uma comunicação bidirecional entre o cérebro e o intestino que usa vias neurais, hormonais e imunológicas. No futuro, pesquisas científicas poderão comprovar que existe uma ligação entre o intestino e o cérebro, e que a DIG pode exercer um papel no tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos.
Conclusões
Com base nas evidências atuais, a presente revisão propõe uma visão abrangente da patogênese da DC e explica a progressão de seu desenvolvimento e de suas complicações. Do ponto de vista genético, discute-se a imunopatogênese e, sobretudo, as implicações neurológicas ou psiquiátricas dos estudos científicos recentes em que a DC está se tornando mais complicada. O objetivo da presente revisão foi investigar e ilustrar as complicações neurológicas e psiquiátricas na DC e a importância de uma DIG diante dos sintomas. Embora alguns desses sintomas possam melhorar com uma DIG, nosso conselho é tentar diagnosticar a DC o mais cedo possível, visto que atrasos no diagnóstico podem causar graves implicações no sistema nervoso. A importância do diagnóstico precoce é fundamental e o único tratamento disponível é a DIG a ser seguida por toda a vida. Portanto, é fundamental seguir a terapia nutricional para evitar esse tipo de complicação.
Os distúrbios mentais que acompanham as doenças do sistema digestivo são interdisciplinares, embora pouco conhecidos. Um dos exemplos mais reconhecidos é a DC, em que os pacientes sofrem de uma ampla gama de sintomas psicopatológicos, que devem ser levados em consideração tanto do ponto de vista diagnóstico quanto terapêutico. Os estudos acima mostram que os sintomas neuropsiquiátricos podem representar uma manifestação atípica da DC que ocorre antes do diagnóstico gastroenterológico e que a introdução da dieta causa uma melhora significativa no estado mental. Tendo em mente essas considerações, nossa revisão também afirma que a DIG é eficaz no tratamento da depressão, ansiedade e complicações neurológicas associadas à DC( 105 , 107 ).
