Nutrients 2017, 9 (11), 1268; doi:10.3390/nu9111268
Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati
Carlo Catassi 1 , Armin Alaedini 2 , Christian Bojarski 3 , Bruno Bonaz 4 , Gerd Bouma 5 , Antonio Carroccio 6 , Gemma Castillejo 7, Laura De Magistris 8 , Walburga Dieterich 9 , Diana Di Liberto 10 , Luca Elli 11 ,
Alessio Fasano 12 ,
Marios Hadjivassiliou 13 , Matthew Kurien 14, Elena Lionetti 1 , Chris J. Mulder 5 , Kamran Rostami 15 ,
Anna Sapone 12 , Katharina Scherf 16 , Detlef Schuppan 17 , Nick Trott 14 , Umberto Volta 18 , Victor Zevallos 17 , Yurdagül Zopf 9 e David S. Sanders 14
Recebido: 12 de outubro de 2017 / Aceito: 17 de novembro de 2017 / Publicado: 21 de novembro de 2017
RESUMO:
As desordens relacionadas ao glúten recentemente foram reclassificadas com uma literatura científica emergente que apoia o conceito de sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC). Novas pesquisas abordaram especificamente a prevalência, os mecanismos imunológicos, o reconhecimento da alergia ao trigo não mediada pela imunoglobulina E (não-IgE) e a sobreposição de SGNC com sintomas de tipo síndrome do intestino irritável (SII). Este artigo de revisão fornecerá aos clínicos uma atualização que afeta diretamente o gerenciamento de um subgrupo de seus pacientes SII cujos sintomas são desencadeados pela ingestão de trigo.
Palavras-chave: sensibilidade ao glúten; doença celíaca; alergia ao trigo; transtornos relacionados ao glúten; dieta livre de glúten; inibidores de amilase-tripsina (ATIs).
1. Introdução
A sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC), às vezes referida como sensibilidade ao glúten, intolerância ao glúten ou sensibilidade ao trigo não celíaca, já foi descrita em 1978, mas não recebeu muito reconhecimento dos clínicos até o século 21 [ 1 ]. É caracterizada por sintomas intestinais e extra intestinais relacionados à ingestão de alimentos contendo glúten, em indivíduos que não são afetados por doença celíaca (DC) ou alergia ao trigo (AT). Esta é a definição original baseada nos Critérios de peritos de Salerno [ 2]. No entanto, a nossa compreensão evoluiu desde então e reconhecemos que o espectro dos sintomas, que ocorrem talvez devido não apenas à ingestão de glúten, mas potencialmente outros componentes relacionados ao trigo. Na prática clínica, é crucial excluir a DC em nesses pacientes.. Uma recente pesquisa no PubMed usando o título do índice de assuntos médicos (MeSH) da SGNC demonstra 125 publicações anteriores a 2.000, mas 490 desde o início do novo milênio. O interesse público e comercial em uma dieta isenta de glúten (DIG) galvanizou a comunidade científica em realizar pesquisas além dos distúrbios relacionados ao glúten previamente reconhecidos, como doença celíaca ou dermatite herpetiforme.
A síndrome do intestino irritável (SII) é uma desordem intestinal comum que causa dor abdominal, inchaço, gás, diarréia e constipação. As queixas semelhantes a SII são muitas vezes parte do quadro clínico da SGNC. Por outro lado, estudos recentes sustentam a hipótese de que o glúten e outros componentes do trigo podem desencadear sintomas da SII. Devido a esta sobreposição e falta de biomarcadores SII / SGNC, há uma situação confusa tanto para o médico de atenção primária quanto para o público em geral. Este artigo de revisão destina-se a apresentar (1) uma atualização sobre a relação complexa entre SGNC e SII e (2) a opinião dos especialistas sobre este tema.
2. Métodos
A fim de fornecer consenso e promover a pesquisa colaborativa neste campo, um grupo de 23 especialistas se reuniram em Meran, Itália, em dezembro de 2016. Cada especialista foi designado para distribuir fluxos de trabalho de acordo com suas áreas de experiência clínica e de pesquisa. Os fluxos de trabalho envolveram a revisão da literatura recente usando o PubMed e Embase Databases. A revisão da literatura anterior ocorreu na reunião de Salerno em outubro de 2014. Por essa razão, a nova revisão da literatura baseada em MeSH abrangeu todos os artigos desde então, mas também os principais documentos históricos. Além disso, os especialistas em atendimento também foram convidados a identificar estudos emergentes (apresentados de forma abstrata). Os especialistas foram então divididos em fluxos de trabalho, com apresentações de sub-secções e grupos focais. Com base nesta evidência atual, foram identificadas cinco áreas onde houve progressos significativos na literatura médica:
(1) Estudos de prevalência da SGNC;
(2) alergia ao trigo não mediada por IgE;
(3) Componentes de trigo potencialmente prejudiciais;
(4) Mecanismos patogênicos para SII desencadeados pelo trigo;
(5) Sobreposição entre sintomas de tipo SII e SGNC.
Esta revisão fornece o resumo e o consenso (realizados usando um método Delphi) deste Workshop Internacional.
2.1. Prevalência de SGNC: dados emergentes e armadilhas de determinação
Anteriormente, categorizamos o espectro de distúrbios relacionados ao glúten e fornecemos um "mapa" para os clínicos que buscam gerenciar seus pacientes com sintomas relacionados ao glúten [ 2 , 3 , 4 ]. Considerando a incerteza quanto à prevalência da SGNC, os esforços iniciais no Centro de Pesquisas Celíacas da Universidade de Maryland (EUA) visaram esclarecer isso com um relatório original de sua experiência com 5.896 pacientes atendidos entre 2004 e 2010 [ 3]. Os critérios para SGNC foram cumpridos por 347 pacientes sugerindo uma prevalência em sua população estudada de 6% (1:17). A limitação a esta importante observação é que este é um centro terciário que vê pacientes dentro de um sistema de pagamento de taxas. Devido a um viés de seleção, isso pode não refletir com precisão os valores de prevalência internacional para SGNC.
Desde então, outros grupos internacionais tentaram estimar a prevalência de SGNC ( Tabela 1 ) [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]. Destes estudos, três relataram dados do National Health and Nutrition Examination Survey (2009-2010), com o estudo mais recente incorporando dados de 2011 a 2012 [ 6 , 7 , 12]. O intervalo ao considerar a população em geral e garantir a exclusão de DC, destaca uma prevalência entre 0,6% e 10,6%. A enorme variabilidade nos valores de prevalência é explicada principalmente pela falta de biomarcador(s) diagnóstico. A fim de esclarecer o diagnóstico de SGNC, em uma reunião de consenso anterior, o grupo de especialistas recomendou uma abordagem duplo-cega controlada por placebo (DBPC) usando 8g de glúten [ 4]. Embora uma abordagem DBPC seja o padrão-ouro para uma identificação científica rigorosa de casos verdadeiros, isso é difícil de realizar na prática clínica diária. Os pacientes freqüentemente se recusam a reintroduzir glúten em sua dieta devido à carga imediata de sintomas que eles percebem. Essa visão se reflete ainda mais nos altos níveis de recrutamento de pacientes mal sucedidos em estudos para resolver esses problemas específicos relatados na literatura. Ainda há dados muito limitados sobre a sobreposição entre os sintomas do tipo SGNC e SII. A pesquisa de população do Reino Unido realizada em 1.002 adultos demonstrou que indivíduos com SGNC apresentaram uma prevalência aumentada de cumprimento dos critérios de Roma III para a síndrome do intestino irritável em comparação com aqueles sem SGNC (20% vs. 3,89%, odds ratio 6,23, p <0,0001) [ 8].
Tabela 1. Estudos de prevalência de pessoas que evitam produtos à base de glúten.
Uma questão epidemiológica emergente é representada por SGNC auto-relatados, isto é, pessoas que excluem alimentos contendo glúten sem um diagnóstico médico de um transtorno específico relacionado ao glúten. Muitos indivíduos percebem a dieta sem glúten como prática de estilo de vida saudável. Este grupo pode ser denominado estilo de vida, livre ou limpo, dependendo do país em que residem. Propomos defini-los como pessoas que evitam o glúten [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]. Estes indivíduos são amplamente difundido nos países ocidentais, com uma prevalência de 6,2-13% [ 8 , 13 ].
Eles devem ser tratados com grande cuidado e, se esses pacientes se apresentarem aos clínicos, é imperativo excluir primeiro a doença celíaca [ 2 , 3 , 4 ] ou outras causas não relacionadas a qualquer gatilho específico (efeito placebo, implementação de uma dieta mais saudável, etc. ). Tais pacientes podem ser avisados de que, simplesmente, ao identificar o glúten como culpado de seus sintomas, isso lhes dá um risco variando de 2% a 42% da doença celíaca não diagnosticada (com base na literatura publicada atual) [ 8 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19]. Essa variação extrema reflete um viés de verificação relacionado aos padrões de referência dos centros que publicaram seus dados. Os centros terciários e quaternários podem ter uma alta prevalência de pacientes com sintomas relacionados ao glúten que são posteriormente reconhecidos como portadores de doença celíaca.
2.2. Atualização sobre a Alergia ao Trigo não mediada por IgE em SGNC
A alergia ao trigo é uma resposta imune adversa que ocorre de forma reprodutiva em indivíduos afetados. O mecanismo imunológico pode ser IgE ou não mediado por IgE. Os indivíduos podem ter uma resposta sorológica de IgE ao trigo, mas isso apenas demonstra sensibilização. Para fazer um diagnóstico de alergia ao trigo, os pacientes também devem descrever sintomas reprodutíveis e sinais que ocorrem rapidamente após a exposição ao trigo. Normalmente, esses sintomas podem ser gastrointestinais, respiratórios, ao nível da pele e, em alguns casos raros, anafilaxia ou angioedema [ 20 , 21]. Desenvolvimentos recentes ocorreram especificamente no campo da alergia alimentar não mediada por IgE. A alergia alimentar não mediada por IgE é uma condição conhecida pelos pediatras que reconhecem pelo menos três condições clínicas gastrointestinais: a síndrome de enterocolite induzida por proteína alimentar, a proctocolite induzida por proteínas alimentares e as enteropatias induzidas por proteínas alimentares [ 20]. Na população pediátrica, esta condição deve-se principalmente à hipersensibilidade à proteína do leite de vaca (CMPH), mas também à soja (gatilhos mais comuns). O trigo também está envolvido na Enteropatia Induzida de Proteína Alimentar (FPIES) em crianças. É difícil diagnosticar pois teste de radioalergossorvente ou testes de pele não são específicos nem sensíveis. Por este motivo, um diagnóstico de hipersensibilidade ao leite de vaca deve ser colocado exclusivamente em base clínica por meio de dieta de eliminação e sucessivos testes alimentares DBPC [ 22 ]. É provável que, em adultos, os sintomas gastrointestinais relacionados à alergia sejam comuns e muitas vezes subestimados [ 21 ] (confocal / revisão de documentos recentes).
A hipótese de que a SGNC pode ser uma alergia ao trigo não mediada por IgE é baseada em alguns aspectos clínicos (presença de história pessoal de alergia alimentar na idade pediátrica ou de doenças atopicas coexistentes) [ 22 ], dados laboratoriais e histológicos (anticorpos anti-gliadina séricos positivos, ensaio citofluorimétrico positivo revelando ativação basófila in vitro por antígenos alimentares e presença de eosinófilos nas biópsias da mucosa intestinal) [ 23 , 24 , 25 ] e por achados endoscópicos novos e excitantes (ver abaixo) [ 26]. Estudos adicionais são necessários para explorar os mecanismos alérgicos envolvidos na patogênese da SGNC. Recentemente, a ativação imunológica na mucosa intestinal dos pacientes com SGNC foi demonstrada. De fato, as alergias alimentares gastrointestinais são freqüentemente mediadas por mecanismos independentes de IgE que envolvem mastócitos, eosinófilos e outras células imunes [ 21 ]. Um aumento nos linfócitos da mucosa foi relatado em uma porcentagem consistente de pacientes com SGNC diagnosticados pelo desafio DBPC [ 25 , 27 ] e, em geral, a maioria dos estudos sobre SGNC mostrou que cerca de metade dos pacientes tem uma contagem aumentada de linfócitos intraepiteliais > 25 por 100 enterócitos [ 23 , 28 , 29]. Muito recentemente, foi relatada uma infiltração aumentada de linfócitos-1 células inatas, produzindo IFN-γ, na mucosa retal de pacientes com SGNC; além disso, essa infiltração diminuiu após a retomada de uma dieta sem trigo [ 30 ]. Dadas essas observações conflitantes, é necessário um maior trabalho para esclarecer se a SGNC poderia ter uma associação com alergia ao trigo mediada por IgE ou não IgE.
Existe uma falta de consenso sobre a permeabilidade intestinal na SGNC. Após um primeiro relatório sugerindo uma redução da permeabilidade intestinal [ 28 ], estudos mais recentes demonstraram uma maior permeabilidade na SGNC [ 31 , 32 ]. Uhde et al., em particular, conseguiram demonstrar um estado de ativação imune sistêmica, em parte em resposta a componentes microbianos translocados e, possivelmente, em conjunto com um epitélio intestinal comprometido, o que melhorou significativamente a dieta sem trigo. São necessários mais estudos para decifrar como os componentes do trigo podem contribuir para uma barreira epitelial intestinal comprometida e posterior translocação microbiana que resultam na ativação imune sistêmica.
A este respeito, as descobertas emocionantes da endomicroscopia confocal podem ser a pedra angular. Recentemente, uma nova estratégia para identificar pacientes com SII com sintomas relacionados à alimentação e sensibilidades especificadas foi descrita [ 26]. Dentro de cinco minutos após a administração de suspensões de alimentos definidas na mucosa duodenal de pacientes sensíveis, a endomicroscopia de laser confocal demonstrou um aumento no número de linfócitos intraepiteliais, derramamento epitelial e quebras seguidas de vazamentos com secreção de fluoresceína no lúmen e edema com aumento espaços inter-vilões. As alterações da mucosa característica após a administração de uma suspensão de trigo foram observadas em 13 (e após a administração de leite, soja e fermento em outros 9) de 36 pacientes com SII e em toda a eliminação dietética do gatilho identificado, incluindo o trigo como causa proeminente, resultou em uma melhora a longo prazo dos sintomas. Os 36% dos pacientes com SII sensíveis ao trigo estão em linha com as proporções reveladas em outros estudos [ 21 , 22], e sugere que este método pode oferecer uma notável sensibilidade e especificidade para SGNC. Um estudo multicêntrico alemão (DRKS00010123) está atualmente recrutando pacientes para validar ainda mais esses achados [ 33 ]. Finalmente, vale a pena notar que a endomicroscopia com vários desafios alimentares é uma investigação complexa que requer a sedação do paciente.
2.3. Componentes de trigo potencialmente prejudiciais
Vários componentes do trigo são potencialmente prejudiciais para os pacientes com SGNC e SII, incluindo proteínas de glúten, lipopolissacarídeos, inibidores de amilase / tripsina (ATIs), aglutininas de germes de trigo (WGA) e oligo, di e monossacarídeos e polióis fermentáveis (FODMAPs) ( Figura 1 ) [ 32 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. As proteínas de glúten, as proteínas de armazenamento de trigo, centeio e cevada, representam 70-80% da proteína de grão total e estão localizadas exclusivamente no endosperma amiláceo dos grãos (Figura 2). As restantes proteínas são as albuminas e as globulinas (20-30%) que possuem funções metabólicas, protetoras ou estruturais. Em grande parte insolúvel em água e solução de sal, o glúten pode ser subdividido em principalmente prolaminas monoméricas (chamadas gliadinas em trigo) solúveis em álcoois aquosos e glutilinas poliméricas (chamadas gluteninas em trigo) solúveis apenas na presença de agentes redutores e desagregantes [ 38 ]. As sequências específicas do glúten, por exemplo, os péptidos N- terminais da a-gliadina, demonstraram induzir uma resposta imune inata na doença celíaca [ 39 , 40] e também pode desempenhar um papel na SGNC. Em geral, o cuidado é recomendado ao usar trigo ou glúten para o desafio oral, porque todo o trigo não é o mesmo e todo o glúten não é o mesmo. A composição dos componentes individuais e os teores globais de proteínas podem diferir em um intervalo bastante grande, dependendo das espécies de trigo, cultivar, condições de crescimento (por exemplo, solo, clima, fertilização) e processamento, no caso do glúten e, principalmente, do glúten hidrolisado . Portanto, cada material deve ser bem caracterizado usando métodos proteômicos e, se possível, padronizado [ 41 ].
Figura 1. Fatores potenciais no trigo que podem explicar sintomas intestinais e extra intestinais.
Figura 2. Componentes do trigo.
Os ATIs são uma família de pelo menos 11 proteínas de trigo mono, di ou tetrameric, estruturalmente semelhantes, pequenas e compactas, que servem como proteínas protetoras em trigo e outros cereais por enzimas inibidoras (amilase e atividades semelhantes a tripsina) de trigo e alguns parasitas . No desenvolvimento do grão, os ATIs são depositadas em conjunto com proteínas de glúten no endosperma e se associam aos grânulos de amido [ 42 ]. Codificados principalmente pelos genomas B e D, os ATIs são elevados na maioria dos trigos de pão hexaplóides modernos, e espécies de trigo heterodoxas (hexaplóides antigas), tetraploides (trigo duro, emmer) e diploides (einkorn). Eles também estão presentes em outros cereais contendo glúten, como cevada e centeio. Conhecidos como alérgenos principais na asma de padeiro [ 43], os ATIs foram identificadas como desencadeantes da ativação imune inata em células mieloides intestinais por meio da estimulação do receptor Toll-like 4 (TLR4) [ 35 ]. Notavelmente, os ATI nutricionais aumentam a inflamação intestinal em modelos de doença inflamatória intestinal em camundongos, e a ativação imune é maior nos linfonodos mesentéricos do que na mucosa intestinal [ 44 ].
As aglutininas de germes de trigo (WGA) são enriquecidas no germe de grãos de trigo com conteúdo de 100 a 500 mg / kg, resultando em concentrações típicas de aproximadamente 4 mg / kg em farinha branca e aproximadamente 30 mg / kg em farinha de grãos inteiros [ 37 ] . Semelhante aos ATIs, WGA são estáveis contra o calor e a proteólise e servem como proteínas protetoras. Como lectinas, os WGA são amplamente reconhecidos como anti-nutrientes nos alimentos e se ligam às glicoproteínas, como o ácido N- Acetilneuramínico humano , na superfície das membranas celulares. A WGA demonstrou induzir a libertação de citoquinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-12 e IFN-γ) e prejudicar a integridade da camada epitelial intestinal [ 45 ]. No entanto, em contraste com ATIs, nenhuma atividade estimulante imune foi demonstrada para WGA in vivo.
O termo FODMAPs inclui oligossacarídeos de cadeia curta de frutose (frutanos) e galacto-oligossacarídeos (GOS, stachyose, rafinose), dissacarídeos (lactose), monossacarídeos (frutose) e álcoois de açúcar (polióis), como sorbitol, manitol, xilitol e maltitol, que são resistentes à digestão e absorção no intestino delgado humano com fermentação completa ou parcial no intestino grosso. Como tal, os FODMAPs são considerados parte da fibra dietética ( Figura 2 ). Fora de FODMAPs, o trigo contém frutanos que aumentam sua tolerância à seca e ao frio. Quantidades típicas de frutanos são 1,5% em farinha branca e 3,7% em farelo [ 46 ] e podem ser significativamente degradadas durante a fermentação de fermento (> 50%) e quase completamente com fermentação [ 47]. Os pães de trigo modernos continham 0,5-0,7% de frutanos (com base no produto consumido), pão de espelta 0,2% e pão sem glúten 0,2% [ 48 ]. No entanto, o teor de frutano de produtos isentos de glúten depende das receitas específicas e a suposição generalizada de que produtos sem glúten são sempre menores em FODMAPs em comparação com as suas partes equivalentes de trigo é questionável porque, por exemplo, flocos de milho e de arroz tinham 1,1 % de frutanos [ 48 ], e outro estudo não encontrou diferença significativa entre vários pães de trigo e pães sem glúten, porque o teor médio de frutano era de aproximadamente 1% em ambos [ 49 ].
2.4. Mecanismos patogenéticos da SII em que o trigo pode ser o desencadeador
Evidências crescentes indicam que a maioria dos pacientes com SII relatam um agravamento significativo dos sintomas, por exemplo, dor abdominal, inchaço e anormalidades do hábito intestinal, após as refeições, enquanto experimentam uma melhora durante o jejum [ 50 , 51 ]. Além disso, alguns pacientes com SII identificam claramente alimentos que se pensa serem mais ofensivos, pois evocam mais comumente os sintomas digestivos acima mencionados. Embora a relação entre ingestão de alimentos e geração de sintomas em pacientes com SII tenha sido estabelecida há muito tempo, nossa compreensão de desencadeantes alimentares e mecanismos patogênicos envolvidos na SII ainda está mal definida [ 52 ]. O trigo é considerado um possível culpado da geração de sintomas em alguns casos de SII [ 53]. Trigo administrado através de sonda endoscópica na mucosa duodenal, foi capaz de alterar a integridade da mucosa do intestino delgado, como demonstrado por vazamentos epitéliais / lacunas e espaços intervillous ampliados confocal detectado usando endomicroscopia laser. Juntos, tanto as características endomicroscópicas como as anormalidades histopatológicas fornecem uma base morfológica à existência de sensibilidade (inflamatória) ao trigo, pelo menos em um subconjunto substancial de pacientes com SII [ 26 ].
A degradação insuficiente de glúten e certas outras proteínas de trigo por proteases do intestino delgado deixa péptidos não digeridos que podem passar por uma barreira epitelial mais permeável (o chamado "intestino vazado"), atingem a submucosa e ativam as células imunes inatas residentes. Os dados experimentais demonstraram que os camundongos transgênicos do antígeno leucocitário humano DQ8 (HLA-DQ8) sensibilizados pelo glúten mostram uma função de barreira alterada e uma maior contratilidade muscular (provavelmente através de uma liberação aumentada do transmissor excitador de acetilcolina a partir de neurônios mítificos), imitando mecanismos que são conhecidos por ocorrem em pacientes com SII. Tanto a permeabilidade intestinal aumentada quanto o aumento da contratilidade muscular lisa voltaram ao normal após a retirada de glúten [ 54]. Um estudo clínico recente em pacientes com SII com diarréia predominante (SII-D) confirmou a estreita relação entre alimentos contendo trigo e um subgrupo de casos de SII [ 55]. A retirada de trigo levou a uma melhora significativa dos sintomas intestinais, juntamente com uma redução da permeabilidade do intestino delgado, enquanto que o desafio alimentar contendo trigo foi seguido pela recorrência dos sintomas e função de barreira alterada. Essas mudanças foram associadas a casos positivos de HLA-DQ2 / 8. Os marcadores de permeabilidade intestinal, como a expressão do intestino delgado da atividade da quinase da cadeia leve da miosina, e a expressão melhorada dos colonócitos de claudin-15 aumentaram significativamente após o desafio e diminuíram após a retirada do trigo. Além disso, além de péptidos derivados do glúten, tanto ATI quanto WGA podem desencadear vias imunes inatas.
Os ATIs provocam respostas imunes inatas in vitro e in vivo, provocando inflamação intestinal através da ativação de TLR4, como exemplificado pelo agravamento da inflamação intestinal em modelos de SII [ 35 , 44 ]. WGA in vitro induz a resposta inflamatória por células imunes levando à liberação de citocinas IL-4 e IL-13 de basófilos humanos e pode prejudicar a integridade da barreira intestinal através do aumento da permeabilidade do intestino delgado [ 37]. Além das proteínas, o trigo contém frutanos que também têm um papel nos sintomas do SII. Estes são carboidratos pertencentes a FODMAPs, que exercem um papel importante na homeostase intestinal, modulando a composição de microbiota e a síntese de ácidos graxos de cadeia curta. Os frutanos também estão contidos em frutas, vegetais e produtos lácteos. Na SII, os sintomas do paciente, como inchaço, dor abdominal e hábito alterado do intestino, podem ter associação com fermentação colônica bacteriana aprimorada e produção de gás no lúmen intestinal. Como resultado, ocorre distensão luminal e, através desta, uma ativação de mecanorreceptores entéricos que geram sintomas de SII. No entanto, é digno de menção que os FODMAPs não desencadeiam manifestações extra intestinais (por exemplo, neurológicas e fibromialgia) comumente observadas em SGNC, provavelmente provocadas por proteínas de trigo (isto é, glúten, ATIs e possivelmente WGA). Além disso, os FODMAPs geralmente são considerados benéficos promovendo a integridade e a saúde intestinal (epitelial).
Independentemente da identificação dos componentes ofensivos, a comunidade científica concorda que a retirada do trigo da dieta pode melhorar significativamente os sintomas em um subconjunto de pacientes com SII, que às vezes podem ser diagnosticados como SGNC. O grupo de pacientes com SII com sensibilidade ao glúten reúne a grande maioria dos pacientes sensíveis ao trigo, uma vez que apenas uma minoria de casos de SGNC não exibe SII coexistente [ 56]. A interação entre os vários componentes do trigo, como glúten, ATIs, WGA e FODMAPs, pode provocar uma ampla gama de sintomas intestinais e extraintestinais em um subgrupo de pacientes com SII, modulando a permeabilidade intestinal, a composição de microbiota, a ativação imune, que, isoladamente ou mais provável em combinação, também afeta a atividade do eixo do cérebro-giro, levando assim à percepção dos sintomas. A pesquisa futura é esperada para decifrar a interação complexa entre o alimento e a função sensório-motora digestiva na SII e distúrbios aliados relacionados a alimentos.
2.5. Sobreposição entre sintomas de SII e SGNC
A prevalência de SII globalmente foi estimada entre 10% e 20% [ 57 , 58 ]. Aproximadamente 50% dos pacientes com queixas gastrointestinais observadas em cuidados primários apresentam sintomas do tipo SII [ 59 ]. Os pacientes com SII relatam uma qualidade de vida reduzida e há um custo econômico e social associado [ 60 , 61 ]. Recomenda-se que os clínicos façam um diagnóstico positivo de SII com base em características clínicas isoladamente, atualmente usando os critérios de Roma IV [ 62 ]. Os critérios de Roma IV classificam a SII pelo sintoma mais prevalente - diarréia (SII-D), constipação (SII-C), misto (SII-M) ou não especificado (SII-U).
Os pacientes sempre relataram que o alimento desempenha um papel importante em seus sintomas do tipo SII com estimativas de até 80% dos pacientes com sintomatologia pós-prandial e até 40% relatando "intolerâncias alimentares" específicas [ 63 , 64 , 65 ]. Historicamente, dietas restritivas bem-sucedidas para sintomas SII foram relatadas por grupos de pesquisa específicos. Este trabalho nunca foi traduzido na prática clínica diária. No entanto, ao longo dos últimos 10 anos, houve um interesse renovado no conceito de intervenções dietéticas para transtornos gastrointestinais funcionais [ 66 , 67 ].
A pesquisa dietética da SII centrou-se no papel de dois componentes comuns da dieta ocidental, especificamente FODMAPs e glúten em relação à indução de sintomas de SII ( Figura 1 ). Inicialmente, uma auditoria retrospectiva avaliou o efeito de uma dieta de baixa frutose / frutano demonstrando alívio sintomático em 74% dos participantes com sintomas de SII [ 68 ]. Desde então, vários ensaios de controle randomizados (RCTs) demonstraram a eficácia da dieta baixa em FODMAP (LFD) e mecanismos prováveis. Uma meta-análise recente de seis ECRs mostrou que uma LFD levou a uma probabilidade 56% maior de diminuir o SII-SSS (escores de gravidade dos sintomas), porém a análise foi limitada pela informação sobre figuras de aderência e quantidades numéricas de FODMAPs ingeridas [ 69 , 70 ].
O LFD é uma dieta complexa que exige a entrega de um nutricionista experiente para garantir o sucesso e a adequação nutricional geral [ 57 , 70 , 71 ]. A implementação de uma dieta baixa em FODMAP, envolve uma redução rigorosa de todos os grupos FODMAP por 4-8 semanas. Isto é seguido por uma reintrodução de um grupo FODMAP por semana, conforme tolerado pelo paciente. A redução drástica da ingestão de FODMAP pode ter conseqüências fisiológicas negativas sobre o metabolismo do colonócito, a microbiota intestinal e o estado nutricional, que precisam de mais investigação. Foi relatada uma redução significativa na ingestão de ferro e cálcio durante um teste de quatro semanas (fase de eliminação da LFD) [ 71 , 72 , 73]. Outro problema potencial é que o público pode iniciar uma LFD sem uma fase de reintrodução adequada sob a orientação de uma dietista especialista. Isso é preocupante considerando que o LFD altera a microbiota do colônico. Observou-se uma redução significativa nas bifidobactérias após quatro semanas de LFD [ 74 ]. Um estudo australiano recente mostrou que a restrição de FODMAP estava associada a um maior pH fecal, carga e diversidade bacteriana significativamente menores e uma redução significativa nos grupos bacterianos de colônios com benefícios de saúde conhecidos quando comparados à dieta australiana típica [ 75 ]. Ambos os estudos sugerem que são necessários ensaios adicionais para avaliar os efeitos a longo prazo da redução do FODMAP no microbioma e na saúde geral.
A aderência dietética é outro preditor de resposta na LFD que justifica uma investigação mais aprofundada. A orientação dietética e a informação escrita (ou digital) de suporte são essenciais. No entanto, mesmo com esses aspectos, as fases iniciais de exclusão e reintrodução podem ser difíceis de seguir. Nem todos os estudos de LFD relataram um resultado benéfico para pacientes com SII e um conselho dietético de primeira linha também foi relatado como de eficácia similar à redução de FODMAP [ 76 , 77 , 78 , 79 ].
Existe uma sobreposição entre os sintomas do tipo SGNC e SII [ 8 , 10 ]. A diferença fundamental entre SGNC e SII é que os pacientes com SGNC auto-relatam sintomas ao consumir glúten e identificaram ou percebem o glúten como culpado. Por outro lado, os pacientes com SII não relatam o glúten como um estímulo específico para seus sintomas. No entanto, a literatura publicada anteriormente demonstrou que o trigo é uma "intolerância alimentar" comumente relatada quando os pacientes com SII são especificamente questionados [ 63 , 64 , 65 ]. Existe agora um conjunto de literatura que apoia o papel de uma dieta isenta de glúten como uma intervenção dietética específica na SII ( Tabela 2). O mecanismo pelo qual o trigo ou componentes específicos de trigo, como glúten ou ATIs causam sintomas do tipo SII, é debatido. Trigo (e mesmo glúten) contém vários compostos, além do glúten, que podem produzir uma resposta sintomática; talvez o mais óbvio seja FODMAPS, especificamente frutanos ( Figura 1 e Figura 2 ). Um teste mostrou que os indivíduos com sintomas SGNC auto-relatados (e sintomas do tipo SII) já em uma dieta isenta de glúten se beneficiaram ainda mais quando colocados em uma dieta baixa de FODMAP e não encontraram efeito específico ou dependente da dose de glúten [ 80]. No entanto, os participantes relataram classificações de escala analógica visual muito altas para seus sintomas no início do estudo quando já estavam em uma dieta sem glúten. É improvável que isso seja representativo da população de SGNC. Além disso, o projeto de crossover duplo-cego controlado por placebo deste estudo, onde todos os participantes fizeram o ciclo através de dietas de controle de glúten com altas doses ou baixas doses, poderiam ter produzido uma resposta antecipada nocebo [ 81 ]. Também é interessante notar que todos os participantes retornaram a uma dieta sem glúten no final do teste, pois "descreveram subjetivamente sentimento melhor" [ 82 ]. A pesquisa da dieta isenta de glúten no tratamento do SII-D está resumida na Tabela 2 .
Tabela 2. Resumo dos estudos que examinam o papel do glúten e do trigo no SII.
Com base na evidência atual, uma dieta livre de glúten (e, portanto, trigo) também parece ser uma intervenção dietética potencial para um subgrupo de pacientes com SII e o termo SII sensível ao glúten foi cunhado. Como uma deita baixa em FODMAPS (LFD), uma dieta isenta de glúten (DIG) mostrou causar uma redução de lacto e bifidobacteria no intestino. Há também alguns estudos que sugerem menor consumo de cálcio, ferro, folato e fibra, quando comparados a uma dieta contendo glúten [ 95 , 96 , 97 , 98 ]. Existe claramente uma sobreposição entre uma DIG e um LFD. Um dos principais componentes excluídos de uma LFD é o trigo; Além disso, os pacientes em um LFD de longo prazo (após a fase de reintrodução) parecem ver a ingestão reduzida de trigo como essencial para sua resposta sintomática mantida [ 99]. Assim, uma DIG pode ser uma opção mais prática para pacientes com SII, o que não prejudica sua qualidade de vida relacionada ao alimento ao mesmo nível que um LFD ( Figura 3 ).
Figura 3. Via de tratamento da SII.
3. Conclusões
Desde o nosso documento de consenso inicial de 2012, houve uma expansão significativa dos dados publicados no campo das desordens relacionadas ao glúten. Agora temos uma apreciação de dois grupos de pacientes que podem se beneficiar de uma DIG, primeiro aqueles que apresentam sintomas auto-relatados relacionados ao glúten e podem ter SGNC e, em segundo lugar, aqueles que apresentam sintomas do tipo SII e podem ter SII com sensibilidade ao glúten ou trigo. Os clínicos envolvidos no gerenciamento da SII agora têm uma excitante variedade de intervenções dietéticas que podem beneficiar seus pacientes ( Figura 3 ).
Contribuições do autor:
Todos os autores forneceram informações sobre o conteúdo do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Conflitos de interesse:
Este documento foi possível graças ao apoio do Instituto Schär para o patrocínio de hospedagem e hospedagem para todos os co-autores reunidos para discutir o objeto deste artigo.
Autores:
1 Department of Pediatrics, Marche Polytechnic University, 60121 Ancona, Italy
2 Department of Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10027, USA
3 Medical Department, Division of Gastroenterology, Infectiology and Rheumatology, Charité, Campus Benjamin Franklin, 12203 Berlin, Germany
4 Department of Gastroenterology and Liver Diseases, CHU, 38043 Grenoble, France
5 Celiac Center Amsterdam, Department of Gastroenterology, VU University Medical Center, 1117 Amsterdam, The Netherlands
6 Department of Internal Medicine, “Giovanni Paolo II” Hospital, Sciacca (AG) and University of Palermo, 92019 Sciacca, Italy
7 Paediatric Gastroenterology Unit, Sant Joan de Reus University Hospital. IISPV, 43003 Tarragona, Spain
8 Department of Internal and Experimental Medicine Magrassi-Lanzara, University of Campania Luigi Vanvitelli, 80131 Naples, Italy
9 Medical Clinic 1, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany
10 Central Laboratory of Advanced Diagnosis and Biomedical Research (CLADIBIOR), University of Palermo, 90133 Palermo, Italy
11 Center for the Prevention and Diagnosis of Celiac Disease, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milan, Italy
12 Center for Celiac Research and Treatment, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA
13 Academic Department of Neurosciences, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield S10 2JF, UK
14 Academic Unit of Gastroenterology, Department of Infection, Immunity & Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Sheffield S10 2TN, UK
15 Gastroenterology Unit, Milton Keynes University Hospital, Milton Keynes MK6 5LD, UK
16 German Research Centre for Food Chemistry, Leibniz Institute, Lise-Meitner-Straße 34, D-85354 Freising, Germany
17 Institute of Translational Immunology, University Medical Center, Johannes Gutenberg University, 55131 Mainz, Germany
18 Department of Medical and Surgical Sciences, University of Bologna, 40138 Bologna, Italy
References
- Ellis, A.; Linaker, B.D. Non-coeliac gluten sensitivity? Lancet 1978, 1, 1358–1359. [Google Scholar] [CrossRef]
- Catassi, C.; Elli, L.; Bonaz, B.; Bouma, G.; Carroccio, A.; Castillejo, G.; Cellier, C.; Cristofori, F.; de Magistris, L.; Dolinsek, J.; et al. Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): The salerno experts’ criteria. Nutrients 2015, 7, 4966–4977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sapone, A.; Bai, J.C.; Ciacci, C.; Dolinsek, J.; Green, P.H.; Hadjivassiliou, M.; Kaukinen, K.; Rostami, K.; Sanders, D.S.; Schumann, M.; et al. Spectrum of gluten-related disorders: Consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012, 10, 13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Catassi, C.; Bai, J.C.; Bonaz, B.; Bouma, G.; Calabro, A.; Carroccio, A.; Castillejo, G.; Ciacci, C.; Cristofori, F.; Dolinsek, J.; et al. Non-celiac gluten sensitivity: The new frontier of gluten related disorders. Nutrients2013, 5, 3839–3853. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Tanpowpong, P.; Ingham, T.R.; Lampshire, P.K.; Kirchberg, F.F.; Epton, M.J.; Crane, J.; Camargo, C.A., Jr.; New Zealand Asthma and Allergy Cohort Study Group. Coeliac disease and gluten avoidance in New Zealand children. Arch. Dis. Child. 2012, 97, 12–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Rubio-Tapia, A.; Ludvigsson, J.F.; Brantner, T.L.; Murray, J.A.; Everhart, J.E. The prevalence of celiac disease in the United States. Am. J. Gastroenterol. 2012, 107, 1538–1544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- DiGiacomo, D.V.; Tennyson, C.A.; Green, P.H.; Demmer, R.T. Prevalence of gluten-free diet adherence among individuals without celiac disease in the USA: Results from the continuous national health and nutrition examination survey 2009–2010. Scand. J. Gastroenterol. 2013, 48, 921–925. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Aziz, I.; Lewis, N.R.; Hadjivassiliou, M.; Winfield, S.N.; Rugg, N.; Kelsall, A.; Newrick, L.; Sanders, D.S. A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 26, 33–39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lis, D.M.; Stellingwerff, T.; Shing, C.M.; Ahuja, K.D.; Fell, J.W. Exploring the popularity, experiences, and beliefs surrounding gluten-free diets in nonceliac athletes. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2015, 25, 37–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Volta, U.; Bardella, M.T.; Calabro, A.; Troncone, R.; Corazza, G.R.; The Study Group for Non-Celiac Gluten Sensitivity. An italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 2014, 12, 85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Golley, S.; Corsini, N.; Topping, D.; Morell, M.; Mohr, P. Motivations for avoiding wheat consumption in australia: Results from a population survey. Public Health Nutr. 2015, 18, 490–499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Mardini, H.E.; Westgate, P.; Grigorian, A.Y. Racial differences in the prevalence of celiac disease in the us population: National health and nutrition examination survey (NHANES) 2009–2012. Dig. Dis. Sci. 2015, 60, 1738–1742. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Van Gils, T.; Nijeboer, P.; IJssennagger, C.E.; Sanders, D.S.; Mulder, C.J.; Bouma, G. Prevalence and characterization of self-reported gluten sensitivity in The Netherlands. Nutrients 2016, 8, 714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Carroccio, A.; Giambalvo, O.; Blasca, F.; Iacobucci, R.; D’Alcamo, A.; Mansueto, P. Self-reported non-celiac wheat sensitivity in high school students: Demographic and clinical characteristics. Nutrients 2017, 9, 771. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kaukinen, K.; Turjanmaa, K.; Maki, M.; Partanen, J.; Venalainen, R.; Reunala, T.; Collin, P. Intolerance to cereals is not specific for coeliac disease. Scand. J. Gastroenterol. 2000, 35, 942–946. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kabbani, T.A.; Vanga, R.R.; Leffler, D.A.; Villafuerte-Galvez, J.; Pallav, K.; Hansen, J.; Mukherjee, R.; Dennis, M.; Kelly, C.P. Celiac disease or non-celiac gluten sensitivity? An approach to clinical differential diagnosis. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 741–746. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Raju, S.A.; Mooney, P.D.; Aziz, I.; Kurien, M.; Sanders, D.S. Letter: Gluten challenge in the era of noncoeliac gluten sensitivity—A change in clinical practice? Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 43, 656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Coburn, J.A.; Vande Voort, J.L.; Lahr, B.D.; Van Dyke, C.T.; Kroning, C.M.; Wu, T.T.; Gandhi, M.J.; Murray, J.A. Human leukocyte antigen genetics and clinical features of self-treated patients on a gluten-free diet. J. Clin. Gastroenterol. 2013, 47, 828–833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Aziz, I.; Hadjivassiliou, M.; Sanders, D.S. Self-reported gluten sensitivity: An international concept in need of consensus? Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1498–1499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Turnbull, J.L.; Adams, H.N.; Gorard, D.A. Review article: The diagnosis and management of food allergy and food intolerances. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 41, 3–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bischoff, S.; Crowe, S.E. Gastrointestinal food allergy: New insights into pathophysiology and clinical perspectives. Gastroenterology 2005, 128, 1089–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Carroccio, A.; Mansueto, P.; D’Alcamo, A.; Iacono, G. Non-celiac wheat sensitivity as an allergic condition: Personal experience and narrative review. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 1845–1852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Volta, U.; Tovoli, F.; Cicola, R.; Parisi, C.; Fabbri, A.; Piscaglia, M.; Fiorini, E.; Caio, G. Serological tests in gluten sensitivity (nonceliac gluten intolerance). J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, 680–685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Carroccio, A.; Brusca, I.; Mansueto, P.; Pirrone, G.; Barrale, M.; Di Prima, L.; Ambrosiano, G.; Iacono, G.; Lospalluti, M.L.; La Chiusa, S.M.; et al. A cytologic assay for diagnosis of food hypersensitivity in patients with irritable bowel syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 8, 254–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Carroccio, A.; Mansueto, P.; Iacono, G.; Soresi, M.; D’Alcamo, A.; Cavataio, F.; Brusca, I.; Florena, A.M.; Ambrosiano, G.; Seidita, A.; et al. Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: Exploring a new clinical entity. Am. J. Gastroenterol. 2012, 107, 1898–1906. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Fritscher-Ravens, A.; Schuppan, D.; Ellrichmann, M.; Schoch, S.; Rocken, C.; Brasch, J.; Bethge, J.; Bottner, M.; Klose, J.; Milla, P.J. Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2014, 147, 1012–1020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Carroccio, A.; Soresi, M.; D’Alcamo, A.; Sciume, C.; Iacono, G.; Geraci, G.; Brusca, I.; Seidita, A.; Adragna, F.; Carta, M.; et al. Risk of low bone mineral density and low body mass index in patients with non-celiac wheat-sensitivity: A prospective observation study. BMC Med. 2014, 12, 230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sapone, A.; Lammers, K.M.; Casolaro, V.; Cammarota, M.; Giuliano, M.T.; De Rosa, M.; Stefanile, R.; Mazzarella, G.; Tolone, C.; Russo, M.I.; et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: Celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med. 2011, 9, 23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sapone, A.; Lammers, K.M.; Mazzarella, G.; Mikhailenko, I.; Carteni, M.; Casolaro, V.; Fasano, A. Differential mucosal il-17 expression in two gliadin-induced disorders: Gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152, 75–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Di Liberto, D.; Mansueto, P.; D’Alcamo, A.; Lo Pizzo, M.; Lo Presti, E.; Geraci, G.; Fayer, F.; Guggino, G.; Iacono, G.; Dieli, F.; et al. Predominance of type 1 innate lymphoid cells in the rectal mucosa of patients with non-celiac wheat sensitivity: Reversal after a wheat-free diet. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Hollon, J.; Puppa, E.L.; Greenwald, B.; Goldberg, E.; Guerrerio, A.; Fasano, A. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015, 7, 1565–1576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Uhde, M.; Ajamian, M.; Caio, G.; De Giorgio, R.; Indart, A.; Green, P.H.; Verna, E.C.; Volta, U.; Alaedini, A. Intestinal cell damage and systemic immune activation in individuals reporting sensitivity to wheat in the absence of coeliac disease. Gut 2016, 65, 1930–1937. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Prospective, Double-Blind Diagnostic Study of Confocal Laser Endomicroscopy (CLE) for Wheat Sensitivity (WS) in Patients with Irritable Bowel Syndrome. German Clinical Trials Register. Available online: http://apps.who.int/trialsearch/trial2.Aspx?Trialid=drks00010123 (accessed on 18 August 2017).
- Pinto-Sanchez, M.I.; Verdu, E.F. Non-coeliac gluten sensitivity: Are we closer to separating the wheat from the chaff? Gut 2016, 65, 1921–1922. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Junker, Y.; Zeissig, S.; Kim, S.J.; Barisani, D.; Wieser, H.; Leffler, D.A.; Zevallos, V.; Libermann, T.A.; Dillon, S.; Freitag, T.L.; et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J. Exp. Med. 2012, 209, 2395–2408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Gibson, P.R.; Varney, J.; Malakar, S.; Muir, J.G. Food components and irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2015, 148, 1158–1174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- De Punder, K.; Pruimboom, L. The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation. Nutrients 2013, 5, 771–787. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Scherf, K.A.; Koehler, P.; Wieser, H. Gluten and wheat sensitivities—An overview. J. Cereal Sci. 2016, 67, 2–11. [Google Scholar] [CrossRef]
- Maiuri, L.; Ciacci, C.; Ricciardelli, I.; Vacca, L.; Raia, V.; Auricchio, S.; Picard, J.; Osman, M.; Quaratino, S.; Londei, M. Association between innate response to gliadin and activation of pathogenic T cells in coeliac disease. Lancet 2003, 362, 30–37. [Google Scholar] [CrossRef]
- Frossi, B.; Tripodo, C.; Guarnotta, C.; Carroccio, A.; De Carli, M.; De Carli, S.; Marino, M.; Calabro, A.; Pucillo, C.E. Mast cells are associated with the onset and progression of celiac disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 1266–1274. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Hajas, L.; Scherf, K.A.; Torok, K.; Bugyi, Z.; Schall, E.; Poms, R.E.; Koehler, P.; Tomoskozi, S. Variation in Protein Composition among Wheat (Triticum aestivum L.) Cultivars to Identify Cultivars Suitable as Reference Material for Wheat Gluten Analysis. Food Chem. 2017. [Google Scholar] [CrossRef]
- Tatham, A.S.; Shewry, P.R. Allergens to wheat and related cereals. Clin. Exp. Allergy 2008, 38, 1712–1726. [Google Scholar] [PubMed]
- Gomez, L.; Martin, E.; Hernandez, D.; Sanchez-Monge, R.; Barber, D.; del Pozo, V.; de Andres, B.; Armentia, A.; Lahoz, C.; Salcedo, G.; et al. Members of the alpha-amylase inhibitors family from wheat endosperm are major allergens associated with baker’s asthma. FEBS Lett. 1990, 261, 85–88. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zevallos, V.F.; Raker, V.; Tenzer, S.; Jimenez-Calvente, C.; Ashfaq-Khan, M.; Russel, N.; Pickert, G.; Schild, H.; Steinbrink, K.; Schuppan, D. Nutritional wheat amylase-trypsin inhibitors promote intestinal inflammation via activation of myeloid cells. Gastroenterology 2017, 152, 1100–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Dalla Pellegrina, C.; Perbellini, O.; Scupoli, M.T.; Tomelleri, C.; Zanetti, C.; Zoccatelli, G.; Fusi, M.; Peruffo, A.; Rizzi, C.; Chignola, R. Effects of wheat germ agglutinin on human gastrointestinal epithelium: Insights from an experimental model of immune/epithelial cell interaction. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009, 237, 146–153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Haska, L.; Nyman, M.; Andersson, R. Distribution and characterisation of fructan in wheat milling fractions. J. Cereal Sci. 2008, 48, 768–774. [Google Scholar] [CrossRef]
- Brouns, F.; Delzenne, N.; Gibson, G. The dietary fibers-FODMAPs controversy. Cereal Foods World 2017, 62, 768–774. [Google Scholar] [CrossRef]
- Biesiekierski, J.R.; Rosella, O.; Rose, R.; Liels, K.; Barrett, J.S.; Shepherd, S.J.; Gibson, P.R.; Muir, J.G. Quantification of fructans, galacto-oligosacharides and other short-chain carbohydrates in processed grains and cereals. J. Hum. Nutr. Diet. 2011, 24, 154–176. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Whelan, K.; Abrahmsohn, O.; David, G.J.; Staudacher, H.; Irving, P.; Lomer, M.C.; Ellis, P.R. Fructan content of commonly consumed wheat, rye and gluten-free breads. Int. J. Food Sci. Nutr. 2011, 62, 498–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Chey, W.D. Food: The main course to wellness and illness in patients with irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2016, 111, 366–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Volta, U.; Pinto-Sanchez, M.I.; Boschetti, E.; Caio, G.; De Giorgio, R.; Verdu, E.F. Dietary triggers in irritable bowel syndrome: Is there a role for gluten? J. Neurogastroenterol. Motil. 2016, 22, 547–557. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Hayes, P.A.; Fraher, M.H.; Quigley, E.M. Irritable bowel syndrome: The role of food in pathogenesis and management. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 10, 164–174. [Google Scholar]
- De Giorgio, R.; Volta, U.; Gibson, P.R. Sensitivity to wheat, gluten and FODMAPs in IBS: Facts or fiction? Gut 2016, 65, 169–178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Natividad, J.M.; Huang, X.; Slack, E.; Jury, J.; Sanz, Y.; David, C.; Denou, E.; Yang, P.; Murray, J.; McCoy, K.D.; et al. Host responses to intestinal microbial antigens in gluten-sensitive mice. PLoS ONE 2009, 4, e6472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wu, R.L.; Vazquez-Roque, M.I.; Carlson, P.; Burton, D.; Grover, M.; Camilleri, M.; Turner, J.R. Gluten-induced symptoms in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome are associated with increased myosin light chain kinase activity and claudin-15 expression. Lab. Investig. 2017, 97, 14–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Volta, U.; Caio, G.; Karunaratne, T.B.; Alaedini, A.; De Giorgio, R. Non-coeliac gluten/wheat sensitivity: Advances in knowledge and relevant questions. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 9–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Dalrymple, J.; Bullock, I. Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in adults in primary care: Summary of nice guidance. BMJ 2015, 350, h1216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lovell, R.M.; Ford, A.C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: A meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 712–721. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Canavan, C.; West, J.; Card, T. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin. Epidemiol. 2014, 6, 71–80. [Google Scholar] [PubMed]
- Whitehead, W.E.; Palsson, O.; Jones, K.R. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: What are the causes and implications? Gastroenterology 2002, 122, 1140–1156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Akehurst, R.L.; Brazier, J.E.; Mathers, N.; O’Keefe, C.; Kaltenthaler, E.; Morgan, A.; Platts, M.; Walters, S.J. Health-related quality of life and cost impact of irritable bowel syndrome in a UK primary care setting. Pharmacoeconomics 2002, 20, 455–462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Drossman, D.A. Functional gastrointestinal disorders: History, pathophysiology, clinical features and Rome IV. Gastroenterology 2016, 150, 1262–1279. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Morcos, A.; Dinan, T.; Quigley, E.M. Irritable bowel syndrome: Role of food in pathogenesis and management. J. Dig. Dis. 2009, 10, 237–246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bohn, L.; Storsrud, S.; Tornblom, H.; Bengtsson, U.; Simren, M. Self-reported food-related gastrointestinal symptoms in IBS are common and associated with more severe symptoms and reduced quality of life. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 634–641. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- McKenzie, Y.A.; Thompson, J.; Gulia, P.; Lomer, M.C. British dietetic association systematic review of systematic reviews and evidence-based practice guidelines for the use of probiotics in the management of irritable bowel syndrome in adults (2016 update). J. Hum. Nutr. Diet. 2016, 29, 576–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Jones, V.A.; McLaughlan, P.; Shorthouse, M.; Workman, E.; Hunter, J.O. Food intolerance: A major factor in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Lancet 1982, 2, 1115–1117. [Google Scholar] [CrossRef]
- King, T.S.; Elia, M.; Hunter, J.O. Abnormal colonic fermentation in irritable bowel syndrome. Lancet 1998, 352, 1187–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
- Shepherd, S.J.; Gibson, P.R. Fructose malabsorption and symptoms of irritable bowel syndrome: Guidelines for effective dietary management. J. Am. Diet. Assoc. 2006, 106, 1631–1639. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Marsh, A.; Eslick, E.M.; Eslick, G.D. Does a diet low in FODMAPs reduce symptoms associated with functional gastrointestinal disorders? A comprehensive systematic review and meta-analysis. Eur. J. Nutr.2016, 55, 897–906. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Francis, C.Y.; Morris, J.; Whorwell, P.J. The irritable bowel severity scoring system: A simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11, 395–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Staudacher, H.M.; Lomer, M.C.E.; Whelan, K.; Irving, P. Pth-064 implementation of the low-fermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols diet in the UK: How easy is it and does it work? Abstract pth-064. Gut 2010, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
- Staudacher, H.; Ross, F.S.; Briscoe, Z.M.; Irving, P.M.; Whelan, K.; Lomer, M.C. Ptu-183 advice from a dietitian regarding the low FODMAP diet broadly maintains nutrient intake and does not alter fibre intake. Gut 2015, 64. [Google Scholar] [CrossRef]
- Rao, S.S.; Yu, S.; Fedewa, A. Systematic review: Dietary fibre and FODMAP-restricted diet in the management of constipation and irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 41, 1256–1270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Staudacher, H.M.; Lomer, M.C.; Anderson, J.L.; Barrett, J.S.; Muir, J.G.; Irving, P.M.; Whelan, K. Fermentable carbohydrate restriction reduces luminal bifidobacteria and gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. J. Nutr. 2012, 142, 1510–1518. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Halmos, E.P.; Christophersen, C.T.; Bird, A.R.; Shepherd, S.J.; Gibson, P.R.; Muir, J.G. Diets that differ in their FODMAP content alter the colonic luminal microenvironment. Gut 2015, 64, 93–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bohn, L.; Storsrud, S.; Liljebo, T.; Collin, L.; Lindfors, P.; Tornblom, H.; Simren, M. Diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome as well as traditional dietary advice: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2015, 149, 1399–1407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Whigham, L.; Joyce, T.; Harper, G.; Irving, P.M.; Staudacher, H.M.; Whelan, K.; Lomer, M.C. Clinical effectiveness and economic costs of group versus one-to-one education for short-chain fermentable carbohydrate restriction (low FODMAP diet) in the management of irritable bowel syndrome. J. Hum. Nutr. Diet. 2015, 28, 687–696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Chey, W.D.; Whelan, K. Dietary guidelines for irritable bowel syndrome are important for gastroenterologists, dietitians and people with irritable bowel syndrome. J. Hum. Nutr. Diet. 2016, 29, 547–548. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Eswaran, S.L.; Chey, W.D.; Han-Markey, T.; Ball, S.; Jackson, K. A randomized controlled trial comparing the low FODMAP diet vs. Modified nice guidelines in US adults with IBS-D. Am. J. Gastroenterol. 2016, 111, 1824–1832. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Biesiekierski, J.R.; Peters, S.L.; Newnham, E.D.; Rosella, O.; Muir, J.G.; Gibson, P.R. No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology 2013, 145, 320–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Aziz, I.; Hadjivassiliou, M.; Sanders, D.S. The spectrum of noncoeliac gluten sensitivity. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 516–526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Peters, S.L.; Biesiekierski, J.R.; Yelland, G.W.; Muir, J.G.; Gibson, P.R. Randomised clinical trial: Gluten may cause depression in subjects with non-coeliac gluten sensitivity—An exploratory clinical study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1104–1112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wahnschaffe, U.; Ullrich, R.; Riecken, E.O.; Schulzke, J.D. Celiac disease-like abnormalities in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001, 121, 1329–1338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wahnschaffe, U.; Schulzke, J.D.; Zeitz, M.; Ullrich, R. Predictors of clinical response to gluten-free diet in patients diagnosed with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 5, 844–850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Biesiekierski, J.R.; Newnham, E.D.; Irving, P.M.; Barrett, J.S.; Haines, M.; Doecke, J.D.; Shepherd, S.J.; Muir, J.G.; Gibson, P.R. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: A double-blind randomized placebo-controlled trial. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 508–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Vazquez-Roque, M.I.; Camilleri, M.; Smyrk, T.; Murray, J.A.; O’Neill, J.; Carlson, P.; Lamsam, J.; Eckert, D.; Janzow, D.; Burton, D.; et al. Association of hla-dq gene with bowel transit, barrier function, and inflammation in irritable bowel syndrome with diarrhea. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G1262–G1269. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Vazquez-Roque, M.I.; Camilleri, M.; Smyrk, T.; Murray, J.A.; Marietta, E.; O’Neill, J.; Carlson, P.; Lamsam, J.; Janzow, D.; Eckert, D.; et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: Effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013, 144, 903–911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Aziz, I.; Trott, N.; Briggs, R.; North, J.R.; Hadjivassiliou, M.; Sanders, D.S. Efficacy of a gluten-free diet in subjects with irritable bowel syndrome-diarrhea unaware of their HLA-DQ2/8 genotype. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 696–703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Di Sabatino, A.; Volta, U.; Salvatore, C.; Biancheri, P.; Caio, G.; De Giorgio, R.; Di Stefano, M.; Corazza, G.R. Small amounts of gluten in subjects with suspected nonceliac gluten sensitivity: A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 1604–1612. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Shahbazkhani, B.; Sadeghi, A.; Malekzadeh, R.; Khatavi, F.; Etemadi, M.; Kalantri, E.; Rostami-Nejad, M.; Rostami, K. Non-celiac gluten sensitivity has narrowed the spectrum of irritable bowel syndrome: A double-blind randomized placebo-controlled trial. Nutrients 2015, 7, 4542–4554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Zanini, B.; Basche, R.; Ferraresi, A.; Ricci, C.; Lanzarotto, F.; Marullo, M.; Villanacci, V.; Hidalgo, A.; Lanzini, A. Randomised clinical study: Gluten challenge induces symptom recurrence in only a minority of patients who meet clinical criteria for non-coeliac gluten sensitivity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 42, 968–976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Zanwar, V.G.; Pawar, S.V.; Gambhire, P.A.; Jain, S.S.; Surude, R.G.; Shah, V.B.; Contractor, Q.Q.; Rathi, P.M. Symptomatic improvement with gluten restriction in irritable bowel syndrome: A prospective, randomized, double blinded placebo controlled trial. Intest. Res. 2016, 14, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Elli, L.; Tomba, C.; Branchi, F.; Roncoroni, L.; Lombardo, V.; Bardella, M.T.; Ferretti, F.; Conte, D.; Valiante, F.; Fini, L.; et al. Evidence for the presence of non-celiac gluten sensitivity in patients with functional gastrointestinal symptoms: Results from a multicenter randomized double-blind placebo-controlled gluten challenge. Nutrients 2016, 8, 84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Barmeyer, C.; Schumann, M.; Meyer, T.; Zielinski, C.; Zuberbier, T.; Siegmund, B.; Schulzke, J.D.; Daum, S.; Ullrich, R. Long-term response to gluten-free diet as evidence for non-celiac wheat sensitivity in one third of patients with diarrhea-dominant and mixed-type irritable bowel syndrome. Int. J. Colorectal Dis. 2017, 32, 29–39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- De Palma, G.; Nadal, I.; Collado, M.C.; Sanz, Y. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br. J. Nutr. 2009, 102, 1154–1160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Nistal, E.; Caminero, A.; Vivas, S.; Ruiz de Morales, J.M.; Saenz de Miera, L.E.; Rodriguez-Aparicio, L.B.; Casqueiro, J. Differences in faecal bacteria populations and faecal bacteria metabolism in healthy adults and celiac disease patients. Biochimie 2012, 94, 1724–1729. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wild, D.; Robins, G.G.; Burley, V.J.; Howdle, P.D. Evidence of high sugar intake, and low fibre and mineral intake, in the gluten-free diet. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32, 573–581. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kinsey, L.; Burden, S.T.; Bannerman, E. A dietary survey to determine if patients with coeliac disease are meeting current healthy eating guidelines and how their diet compares to that of the british general population. Eur. J. Clin. Nutr. 2008, 62, 1333–1342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Martin, L.; Van Vuuren, C.; Seamark, L.; Williams, M.; Staudacher, H.; Irving, P.M.; Whelan, K.; Lomer, M.C. Long-term effectiveness of short chain fermentable carbohydrate (FODMAP) restriction in patients with IBS. In Proceedings of the 2nd Digestive Disorders Federation Conference, London, UK, 22–25 June 2015. [Google Scholar]
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